Varfariini

Kohteesta Wikipedia
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Varfariini
Varfariini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
(RS)-4-hydroksi-3-(3-okso-1-fenyylibutyyli)-
2H-kromen-2-oni
Tunnisteet
CAS-numero 81-81-2
ATC-koodi B01AA03
PubChem 6691
DrugBank APRD00341
Kemialliset tiedot
Kaava C19H16O4 
Moolimassa 308,33 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 100 %
Proteiinisitoutuminen 99,5 %
Metabolia Maksa: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 ja 3A4
Puoliintumisaika 2,5 päivää
Ekskreetio Munuaiset (92 %)
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

D(AU) X(US)

Reseptiluokitus

Prescription Only (S4)(AU) POM(UK) ?-only(US)

Antotapa Suun kautta

Varfariini (kauppanimi Marevan) on laajassa käytössä oleva veren hyytymistä estävä lääke. Suurempina annoksina sitä käytetään rotanmyrkkynä. Se on 1. sukupolven 4-hydroksikumariini-johdannainen. Varfariinia on yleensä kaupallisesti saatavana vesiliukoisena natriumsuolana eli varfariininatriumina (C19H15NaO4). Puhdas varfariini on hajutonta, mautonta, palavaa, väritöntä–valkoista kiteistä jauhetta, joka ei liukene veteen.

Varfariini syntetisoitiin 1948. Aine otettiin käyttöön 1952 rotanmyrkkynä[1] johon tarkoitukseen sitä käytetään yhä joissain maissa.[2][3] 1954 varfariini otettiin käyttöön veren hyytymistä estävänä lääkkeenä.[1]

Toimintaperiaate[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Varfariinista puhutaan "verenohennuslääkkeenä" vaikkakaan se ei vaikuta mitenkään veren viskositeettiin. Sen ja muiden 4-hydroksikumariinien toiminta perustuu niiden kykyyn keskeyttää sykli, jossa K-vitamiini muuttuu K-vitamiini-epoksidiksi ja takaisin K-vitamiiniksi estämällä VKORC-proteiinin (K-vitamiiniepoksidireduktaasi) toiminnan. Tällöin K-vitamiinin tasot veressä laskevat ja hyytymistekijöiden synteesi häiriintyy kunnes veri ei enää hyydy.[4]

Varfariinihoidon vaikutus perustuu sen kykyyn estää K-vitamiinin vaikutus hyytymistekijöiden synteesiin maksassa. Varfariini on kahden stereoisomeerin, S- ja R-varfariinin, raseeminen seos. Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääosin S-varfariini. Varfariini ei vaikuta elimistössä jo oleviin hyytymistekijöihin. Varfariinin veren hyytymistä vähentävä vaikutus alkaa siten vähitellen elimistössä jo olevien hyytymistekijöiden vähitellen eliminoituessa.[5]

Sopivan aloitusannostuksen määrittämisessä auttaa potilaan farmakogeneettisten ominaisuuksien tunteminen. Varfariinihoidon yksilölliseen vasteeseen vaikuttavat VKORC1- ja CYP2C9-geenien eri variaatiot, jotka ovat selvitettävissä farmakogeneettisellä testillä.[6]

Lääkekäyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Varfariinihoidon käyttöaiheita ovat:[7]

Halutun hyytymistekijänestovaikutuksen saavuttamiseksi tarvittava annos vaihtelee suuresti ihmisten välillä. Varfariinin aineenvaihduntanopeudessa on todettu yli kymmenkertaisia eroja ihmisten välillä.[5] Tämän vuoksi jokaisen potilaan annostaso täytyy määrittää yksilöllisesti. Käytännössä tämä tapahtuu seuraamalla hyytymistekijäaktiivisuutta mittaavaa INR-arvoa (international normalized ratio), joka kuvaa veren hyytymisajan pidentymistä normaalista. Varfariinimyrkytyksen ensisijainen antidootti eli vastamyrkky on K1-vitamiini. Uusia hyytymistä estäviä lääkkeitä ovat dabigatraani ja rivaroksabaani, jotka eivät vaadi säännöllistä INR-seurantaa.

Varfariinista sai vuonna 2009 sairausvakuutuskorvausta noin 2,6 % Suomen väestöstä.[8]

Yhteisvaikutukset[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin voimistava vaikutus: allopurinoli, amiodaroni, amoksisilliini, argatrobaani, asetyylisalisyylihappo, atsapropatsoni, atsitromysiini, A-vitamiini, betsafibraatti, dekstropropoksifeeni, digoksiini, disulfiraami, doksisykliini, erytromysiini, etoposidi, E-vitamiini, fenofibraatti, fenyylibutatsoni, fepratsoni, flukonatsoli, fluorourasiili, flutamidi, fluvastatiini, fluvoksamiini, gatifloksasiini, gemfibrotsiili, grepafloksasiini, ifosfamidi, influenssarokote, interferoni alfa ja beeta, isoniatsidi, itrakonatsoli, kabesitabiini, karboksiuridiini, kefamandoli, kefaleksiini, kefmetatsoli, kefmenoksiimi, kefperatsoni, kefuroksiimi, ketokonatsoli, kinidiini, kiniini, klaritromysiini, klofibraatti, kloraalihydraatti, kodeiini, latamoksefi, leflunomidi, lepirudiini, levofoksasiini, lovastatiini, metolatsoni, metotreksaatti, metronidatsoli, mikonatsoli (myös oraaligeeli), moksalataami, moksifloksasiini, nalidiksiinihappo, norfloksasiini, ofloksasiini, oksifenbutatsoni, omepratsoli, parasetamoli (vaikutus ilmenee 1-2 viikon yhtäjaksoisen käytön jälkeen), proguaniili, propafenoni, propranololi, rofekoksibi, roksitromysiini, selekoksibi, simetidiini, simvastatiini, siprofloksasiini, sulfafenatsoli, sulfafuratsoli, sulfametitsoli, sulfametoksatsoli-trimetopriimi, sulfiinipyratsoni, sulfofenuuri, sulindaakki, (anaboliset ja androgeeniset) steroidihormonit, syklofosfamidi, tamoksifeeni, tegafuuri, tetrasykliini, tolmentiini, tramadoli, trastutsumabi, troglitatsoni, tsafirlukasti, tulehduskipulääkkeet (NSAID) (kuten ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki, indometasiini ja piroksikaami), (dekstro)tyroksiini, valproaatti.

Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin heikentävä vaikutus: atsatiopriini, (barbituraatit), C-vitamiini, dikloksasilliini, disopyramidi, fenobarbitaali, griseofulviini, karbamatsepiini, kloksasilliini, klooritalidoni, klordiatsepoksidi, merkaptopuriini, mesalatsiini, mitotaani, nafsilliini, nevirapiini, primidoni, rifampisiini, siklosporiini, spironolaktoni, tratsodoni.

Myös monet runsaasti K1-vitamiinia sisältävät vihannekset kuten kaali ja pinaatti heikentävät aineen vaikutusta.[9]

Rotanmyrkkynä[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

4-hydroksikumariinit ovat laajalti käytössä rotanmyrkkyinä. Varfariini on hajutonta ja mautonta ja tehokasta syötteihin sekoitettuna. Jyrsijät palaavat syömään myrkkysyöttiä päivittäin, kunnes kumulatiivinen myrkytys alkaa vaikuttaa (arvioidaan olevan noin 1 mg/kg/päivä kuuden päivän kuluessa). Talkkiin sekoitettuna myrkkyä tarttuu jyrsijän turkkiin ja ihoon josta se eläimen sukiessa joutuu elimistöön. LD50 on 50–500 mg/kg. Välittömän myrkytyksen arvo on 100 mg/m3 (varfariini; useita lajeja).[10]

Varfariinin käyttö rotanmyrkkynä on vähentynyt tehokkaampien "supervarfariinien", kuten bromadiolonin ja brodifakumin käytön myötä. Toisin kuin varfariini, joka poistuu elimistöstä nopeasti, uudemmat myrkyt kertyvät maksaan ja munuaisiin ja vaikuttavat pitempään.[11]

Stereokemia[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Varfariinilla on kiraliakeskus ja 2 enantiomeeriä. Lääkkeet ovat rasemaatteja.[12]

Enantiomeerit
(R)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS: 5543-58-8
(S)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS: 5543-57-7

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. a b M Pirmohamed: Warfarin: almost 60 years old and still causing problems. British Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 62. vsk, nro 5, s. 509–511. PubMed:17061959. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02806.x. ISSN 0306-5251. Artikkelin verkkoversio.
  2. https://www.amazon.com/Kaput-Rat-Mouse-Vole-Bait/dp/B004HFH88Q
  3. https://www.lowes.ca/1/1/211421-warfarin-reuseable-bait-station-kit-from-wilson.html
  4. K-vitamiinit ja hyytyminen Archive.org
  5. a b Farmakologia ja toksikologia. Medica kustannusosakeyhtiö, Kuopio 1988, neljäs painos
  6. [https://cpicpgx.org/content/guideline/publication/warfarin/2017/28198005.pdf Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Viitattu 24.7.2018.
  7. YKT Oraalinen antikoagulanttihoito 04.04.2003, Kustannus Oy Duodecim
  8. Mitä rekisterit kertovat varfariinin käytöstä ja käyttäjistä Suomessa? Fimea. Viitattu 6.7.2014.
  9. Eniten ja vähiten K-vitamiinia sisältävät elintarvikkeet
  10. United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA): Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin 16.8.1996. Centers for Disease Control and Prevention. Viitattu 7.7.2008.
  11. Charles T. Eason (2001). "2. Anticoagulant poisons", Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). New Zealand Department of Conservation, 41–74. ISBN 0-478-22035-9. Viitattu 7.7.2008. 
  12. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.

Aiheesta muualla[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]