Pelin kampanjassa on kaksi päähenkilöä, Master Chief ja Jameson Locke. Locken tehtävänä on vangita Master Chief, joka on kieltäytynyt tottelemasta käskyä palata Infinity-alukselle. Aiemmista pelisarjan osista poiketen pelaajan mukana kulkee tehtävien aikana kolme tekoälyn tai ihmispelaajan ohjaamaa joukkuetoveria.
Halo 5: Guardians sai kriitikoilta pääosin myönteisen vastaanoton. Sen valikoitujen arvosteluiden painotettu pistekeskiarvo on 84% Metacritic-sivustolla. Pelin moninpeliä kehuttiin laajalti, mutta kampanja sai ristiriitaisemman vastaanoton. Peliä myytiin avausviikolla yli 400 miljoonan dollarin arvosta. Kehittäjä 343 Industries on tukenut peliä ilmaisella lisäsisällöllä julkaisun jälkeen.