Morfiini

Morfiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
7,8-didehydro- 4,5-epoksi-17-metyylimorfiinaani-3,6-dioli
Tunnisteet
CAS-numero	57-27-2
ATC-koodi	N02AA01
PubChem	5288826
DrugBank	APRD00215
Kemialliset tiedot
Kaava	C17H19NO3
Moolimassa	285,4
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	~30 %
Proteiinisitoutuminen	30–40 %
Metabolismi	Hepaattinen 90 %
Puoliintumisaika	2–3 tuntia
Ekskreetio	Renaalinen 90 %, biliaarinen 10 %
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	C(AU) C(US)
Reseptiluokitus	Controlled (S8)(AU) Schedule I(CA) Class A(UK) Schedule II(US)
Riippuvuusalttius	Hyvin korkea
Antotapa	inhalaatio, insufflaatio, oraalinen, ihonalainen, intramuskulaarinen, intravenoosinen

Morfiinin rakennekaavio numeroituna

Morfiini on oopiumiunikon (Papaver somniferum) siemenkodasta saatavasta maitiaisnesteestä valmistetusta raakaoopiumista valmistettava alkaloidi. Morfiini on saanut nimensä kreikkalaisesta unen jumalasta Morfeukselta ( kr.) Μορφέας.

Historia

Morfiinin eristi oopiumunikon maitiaisnesteestä ensi kerran 1804 apteekkari Friedrich Sertürner Saksassa. Hänestä tuli siten ensimmäinen ihminen, joka eristi lääkekasvista sen aktiivisen aineosan. Morfiinia myytiin kaupallisesti ensi kerran 1827, mutta vasta ruiskuneulan keksiminen 1857 sai sen käytön laajenemaan.

Se on ensimmäinen oopiumista ja yleensä mistään kasvista eristetty alkaloidi. Sitä käytettiin alusta alkaen kivunhoidossa ja apuna leikkauksissa.

1920–1930-luvulla Suomessa käytettiin morfiinia keskimääräistä enemmän verrattuna muihin Euroopan maihin. Morfiini oli tuolloin laillisesti saatavissa apteekeista ilman reseptiä.

Syntetisointi

Morfiinin syntetisoi ensi kerran yhdysvaltalainen Marshall D. Gates, Jr. Rochesterin yliopistosta vahvistaen siten morfiinin rakenteen juuri sellaiseksi, miksi sen kuvaili Robert Robinson 27 vuotta aiemmin. Synteesi perustuu syanodiketonin rakentamiseen dihydroksinaftaleenista. Tärkeä vaihe on korkeapaineinen Diels–Alder-reaktio butadieenin kanssa, joka aikaansaa kiinteän rengasrakenteen. Synteesiä on julkaisunsa jälkeen paranneltu.

Raakaoopium

Oopiumiunikosta saatavassa maitiaisnesteessä on lajikkeesta riippuen jopa viittäkymmentä eri alkaloidia, jotka sisältävät eri suhteissa 4–21 % morfiinia, 4–8 % noskapiinia, 0,8–2,5 % kodeiinia, 0,5–2,5 % papaveriinia ja 0,5–2 % tebaiinia.

Morfiinin rakenteen selvittyä siitä on tehty yli 200 erilaista johdosta voimakkuuksiltaan 0,025 - 10 000 x morfiinin teho.

Valmistus

Morfiini liukenee kylmään veteen huonosti (1/24) mutta kiehuvaan veteen hyvin (1/1), alkoholiin (1/50), glyseriiniin (1/8); se ei liukene eetteriin eikä kloroformiin. Kuumennettaessa morfiinia se kristalloituu 100° veden poistuessa, 250° se muuttuu ruskeaksi ja hiiltyy, muttei sula.

Morfiinia valmistetaan suoraan oopiumunikon maitiaisnesteestä tai kodeiinista. Maitiaisneste muutetaan raakaoopiumiksi keittämällä sitä kiehuvassa vedessä jolloin alkaloidit liukenevat ja suodattamalla saatu neste suodattimen läpi. Saatua nestettä kiehutetaan hiljaisella lämmöllä kunnes kaikki vesi haihtuu ja jäljelle on jäänyt vain raakaoopiumi. Se on valmista poltettavaa oopiumia.

Raakaoopiumi liuotetaan kiehuvaan veteen, johon sekoitetaan kalsiumhydroksidia (sammutettua kalkkia) viidesosa raakaoopiumin määrästä. Tämä muuttaa morfiinin, joka ei liukene kylmään veteen kovinkaan hyvin, kalsiummorfenaatiksi, joka siihen liukenee. Kun seosta jäähdytetään, morfiini-yhdiste jää veteen kun taas suurin osa muista alkaloideista saostuu pohjalle. Osa kodeiinista on myös vesiliukoista, joten myös sitä jää nesteeseen.

Kalsiummorfenaattia sisältävä neste suodatetaan ja kuumennetaan uudelleen ja siihen sekoitetaan ammoniumkloridia neljäsosan verran käsiteltävästä raakaoopiumista. Seoksen pH nousee tällöin 8-9:ään. Seoksen jäähtyessä morfiini ja mahdollinen kodeiini saostuvat pohjalle. Saatu raakamorfiini on ruskeaa kahvin näköistä ainetta. Kyseessä on tällöin freebase-morfiini.

Raakamorfiini puhdistetaan sekoittamalla siihen suolahappoa (tai rikkihappoa) ja suodattamalla se sitten monta kertaa eri suodattimien läpi. Tuloksena saadaan valkoista morfiinihydrokloridia C₁₇H₁₉NO₃· HCl. Se voidaan edelleen jatkojalostaa heroiiniksi, joka on noin kaksi kertaa voimakkaampaa.

Metabolia

Kaikki opiaatit muuttuvat elimistössä lopulta morfiiniksi, joka metabolisoituu elimistössä pääasiassa maksassa, mutta myös aivoissa ja munuaisissa, glukuronihapon vaikutuksesta pääasiassa morfiini-3-glukuroniksi (M3G, 60%) ja morfiini-6-glukuroniksi (M6G, 6-10%). Morfiinin puoliintumisaika on noin 120 minuuttia. M3G ja M6G kykenevät vain huonosti läpäisemään veri-aivo -estettä. Ne poistuvat elimistöstä sapen ja virtsan mukana.

Rakenne

Morfiinin bentsyyli-isokinoliini –rakenne vihreällä

1. Jäykkä pentasyklinen rakenne käsittäen bentseenirenkaan (A), kaksi osittain tyydyttymätöntä sykloheksaanirengasta (B ja C), piperidiinirengas (D) ja tetrahydrofuraanirengas (E). Renkaat A, B ja C ovat fenantreeni-rengasjärjestelmä. Rengassysteemillä on vähän konformaatiomaista liikkumatilaa
2. Kaksi hydroksyyli-ryhmää, A3-fenolin OH (pKa 9.9) ja C6-allyylinen OH
3. Happisilta C4 ja C5 välillä
4. Kaksoissidos C7 ja C8 välillä
5. 3o-amiini kohdassa 17
6. 5 kiraalista keskusta (C5, C6, C9, C13 ja C14)

Morfiinin rakenteesta löytyy myös bentsyyli-isokinoliini –rakenne.

Käyttötavat

Morfiinia käytetään lääketieteellisesti voimakkaan kivun hoidossa.

Vaikutukset

Morfiini, kuten muutkin opioidit, vaikuttaa lamaannuttavasti keskushermostoon. Aineen annostelun jälkeen seuraa hyvänolontunne ja kipujen, nälän sekä seksuaalisen halun väheneminen.

Käytön haitat

Säännöllinen käyttö johtaa sietokyvyn kasvamiseen. Morfiini aiheuttaa ummetusta, sillä se lamaannuttaa ruoansulatusjärjestelmän toimintaa. Varomaton annostelu saattaa johtaa yliannostukseen, jonka seurauksena voi pahimmassa tapauksessa olla kuolema hengityksen lamaannuttua. Morfiinin yliannostuksen oireet voi kumota naloksonilla (C₁₉H₂₁NO₄).

Riippuvuuspotentiaali

Morfiini aiheuttaa nopeasti voimakkaan fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden. Säännöllisen käytön lopettamisesta seuraavat vieroitusoireet ilmenevät levottomuutena mutta voivat kehittyä fyysisiksi, jopa kouristus- ja kiputiloiksi. Morfiinista riippuvaisen henkilön ruokahalu katoaa, ellei hän saa normaalia päiväannostaan.

Lainsäädäntö

Morfiini on YK:n huumeluettelossa sekä lääkeluettelossa. Morfiinin lääketieteellinen käyttö on sallittua, joskin tiukasti valvottua.

Lähteet

• Koulu.M, Tuomisto.J: Farmakologia ja Toksikologia. Kustannus Oy Medicina, 2007, 7.p. ISBN 978-951-97316-2-9.

Aiheesta muualla

• Nycomed: Morphin (pdf)
• Erowid-päihdetietokanta (englanniksi)
• DrugBank: Morphine (englanniksi)
• KEGG: Morphine (englanniksi)
• Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Morphine (englanniksi)

Kipulääkkeet

Parasetamoli · Tetrahydrokannabinoli · Kannabinoidit · Ketamiini

Tulehduskipulääkkeet

Aspiriini · Diflunisaali · Diklofenaakki · Flurbiprofeeni · Ibuprofeeni · Indometasiini · Ketoprofeeni · Ketorolaakki · Mefenaamihappo · Meloksikaami · Naprokseeni · Piroksikaami · Rofekoksibi · Selekoksibi · Sulindaakki · Valdekoksibi

Opioidit

Alfentaniili ● Buprenorfiini ● Dekstropropoksifeeni ● Dihydrokodeiini ● Endorfiini ● Etyylimorfiini ● Fentanyyli ● Heroiini ● Hydrokodoni ● Hydromorfoni ● Karfentaniili ● Kodeiini ● Metadoni ● Morfiini ● Nalbufiini ● Oksikodoni ● Oksimorfoni ● Pentatsosiini ● Petidiini ● Propoksifeeni ● Remifentaniili ● Sufentaniili ● Tebaiini ● Tramadoli