Ero sivun ”Melatoniini” versioiden välillä

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Selaa historiaa interaktiivisesti
[katsottu versio][katsottu versio]
← Vanhempi muutosUudempi muutos →
Poistettu sisältö Lisätty sisältö
VisuaalinenWikiteksti
Lisätään malline:commonscat Aiheesta muualla -osioon
kirjoitettu uusiksi
Rivi 1: Rivi 1:
{{Korjattava/viitteet|Olennaiset ISBN ja PMID puuttuu muutamasta viitteestä ja osa lähteistä on kadonnut.}}

{{Lääketietolaatikko
{{Lääketietolaatikko
| IUPAC_nimi = N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-yyli)etyyli]asetamidi
|IUPAC_nimi=N-[2-(5-Metoksi-1H-indoli-3-yyli)etyyli]asetamidi
| kuva = Melatonin.svg
|kuva=Melatonin.svg
|CAS_numero=73-31-4
| kuva2 =
|ATC_prefiksi=N05
| leveys = 300
|ATC_suffiksi=CH01
| CAS_numero = 73-31-4
|PubChem=896
| ATC_prefiksi =
|DrugBank=DB01065
| ATC_suffiksi =
|kemiallinen_kaava=
| ATC_lisätiedot =
|C=13|H=16|N=2|O=2
| PubChem =
|moolimassa=232.28 g/mol
| DrugBank =
|smiles=CC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC
| kemiallinen_kaava =
|sulamispiste=116
| C=13 | H=16 | N=2 | O=2
|sulamis_ylempi=120
| moolimassa = 232,28 g/mol
|sulamishuomiot=<ref name=a/>
| tiheys =
|liukoisuus=2 g/l 20 °C<ref name=a/>
| smiles = CC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC
|biosaatavuus=15% (2–4 mg nieltynä)<ref name=x/>
| synonyymit =
|metabolismi=pääosin maksan [[CYP1A2]]<ref name=f/>
| sulamispiste = 117
|eliminaation_puoliintumisaika=60–65 min (2–4 mg nieltynä)<ref name=x/>
| sulamis_ylempi =
|ekskreetio=virtsa<ref name=a/>
| sulamishuomiot = <ref name="nlm">[http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/ProxyServlet?objectHandle=DBMaint&actionHandle=default&nextPage=jsp/chemidheavy/ResultScreen.jsp&ROW_NUM=0&TXTSUPERLISTID=0000073314 Physical properties: Melatonin] NLM Viitattu 9.6.2012</ref>
|valmisteen_antotapa=suun kautta<ref name=p/>
| kiehumispiste =
| kiehumis_ylempi =
| kiehumishuomiot =
| liukoisuus =
| biosaatavuus =
| eliminaation_puoliintumisaika =
| ekskreetio =
| raskaus_AU =
| raskaus_US =
| raskauskategoria =
| resepti_AU =
| resepti_CA =
| resepti_FI =
| resepti_UK =
| resepti_US =
| reseptiluokitus =
| valmisteen_antotapa =
}}
}}
'''Melatoniini''' on [[hormoni]], [[antioksidantti]] ja [[unilääke]]. Tiettävästi kaikki [[eläimet]], [[kasvit]] ja muut [[eukaryootit]] sekä [[bakteerit]] tuottavat sitä, joissa se toimii ensisijaisesti [[antioksidantti]]na. Eläimissä siitä pääosa muodostuu [[mitokondrio]]issa. Kasveissa sitä muodostuu mitokondrioissa ja [[Kloroplasti|kloroplasteissa]]. Näissä soluelimissä tuotetun melatoniinin vaikutus kohdistuu vain sitä tuottaneeseen soluun koko eliön sijaan. Eläimissä ja kasveissa on [[Melatoniinireseptorit|melatoniinireseptoreita]], joihin melatoniini voi sitoutua ja vaikuttaa siten näiden eliöiden toimintoihin. Monissa eläimissä melatoniinireseptorit vaikuttavat muun muassa [[Sisäinen kello|uni-valverytmin]], [[immuunijärjestelmä]]n tai [[Lisääntyminen|lisääntymisen]] säätelyyn.<ref name=c/>
'''Melatoniini''' eli N-[[asetyyli]]-5-[[metoksi]][[tryptamiini]] on elimistössä luontaisesti esiintyvä ”pimeä[[hormoni]]”. Ihmisen elimistössä sitä erittyy pääasiassa [[aivot|aivojen]] ympäröimästä [[käpyrauhanen|käpyrauhasesta]].


Ihmisissä ja muissa [[Selkärankaiset|selkärankaisissa]] melatoniinia muodostuu hieman myös [[Käpyrauhanen|käpyrauhasessa]]. Rauhasen melatoniini vaikuttaa koko kehoon, sillä se erittyy verenkiertoon. Normaalisti sitä erittyy eniten yöllä ja vähiten päivällä. Ympäristön [[valo]] ohjaa tätä melatoniinin erityksen vuorokausirytmiä, sillä silmien altistus valolle vähentää ja pimeys lisää melatoniinin eritystä rauhasesta. Ihmisissä ja muissa [[Päiväeläin|päiväeläimissä]] verenkierron melatoniini aiheuttaa uneliaisuutta melatoniinireseptorivälitteisesti.<ref name=c/>
Melatoniinin eritys lisääntyy pian pimeyden tulon jälkeen, on huipussaan kello 2–4:n välillä aamulla ja vähenee yön loppupuolella.<ref name="circadin">Circadinin valmisteyhteenveto. http://www.leiras.fi/files/101610.pdf</ref>{{Dead link}} Melatoniinia erittyy vähemmän, jos ihmisellä on [[stressi]]ä tai hän käyttää [[bentsodiatsepiini]]en kaltaisesti vaikuttavia lääkkeitä (kuten nukahtamislääkkeet) tai [[beetasalpaaja|beetasalpaajia]] tai alkoholia.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.terveysportti.fi/terveysportti/Dlehti2.tunnista?a=Y&t=H&fname=D91208.htm|nimeke=Duodecim-lehti|julkaisu=www.terveysportti.fi|viitattu=2017-12-07}}</ref>{{Dead link}}


Melatoniinia käytetään Suomessa ja monissa muissa maissa [[Unettomuus|unettomuuden]] hoitoon.<ref name=o/><ref name=p>{{Lehtiviite|Tekijä=FMC Besag et al|Otsikko=Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review|Julkaisu=CNS drugs|Ajankohta=2019|Vuosikerta=33|Numero=12|Sivut=1167–1186|Pmid=31722088|Doi=10.1007/s40263-019-00680-w|Issn=1179-1934|www=https://link.springer.com/article/10.1007/s40263-019-00680-w}}</ref> Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa nieltynä. Ainakin aikuisilla melatoniinin lyhytaikaista käyttöä voidaan pitää turvallisena. Sen yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus päiväsaikaan, päänsärky ja sekavuus, mutta nämäkin ovat harvinaisia.<ref name=p/> Melatoniini voi kuitenkin vuorovaikuttaa joidenkin lääkkeiden kanssa, eikä sen käyttöä suositella raskaana oleville tai imettäville.<ref name=k/>
Melatoniini muistuttaa kemialliselta rakenteeltaan [[serotoniini]]a ja serotoniini toimiikin melatoniinin esiasteena. Suun kautta nautittu melatoniini ei vaikuta elimistön serotoniinipitoisuuksiin.<ref name=":2">{{Verkkoviite|osoite=http://www.kuopionlaakeinformaatiokeskus.fi/kysymys/kysymys12-08.pdf|nimeke=Lääkeinformaatio - Lääkeinformaatio|julkaisu=Lääkeinformaatio|viitattu=2017-12-07|ietf-kielikoodi=fi-FI}}</ref>{{Dead link}}


==Kemialliset ominaisuudet ja valmistus==
Suomessa lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on luokitellut yli 2 milligrammaa melatoniinia sisältävät valmisteet lääkkeiksi,<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.fimea.fi/-/fimea-on-tarkentanut-linjaustaan-melatoniinivalmisteiden-luokittelusta|nimeke=Fimea on tarkentanut linjaustaan melatoniinivalmisteiden luokittelusta - Uutinen - Fimea|ajankohta=2013-11-13|julkaisu=www.fimea.fi|viitattu=2017-02-05|ietf-kielikoodi=fi-FI}}</ref> mutta tätä pienempiä pitoisuuksia sisältäviä ravintolisävalmisteita on mahdollista ostaa myös ilman reseptiä. Myös 3 milligramman vahvuista melatoniinia on apteekeissa reseptivapaana itsehoitolääkkeenä.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://spc.fimea.fi/indox/nam/html/nam/humpil/6/17725546.pdf|nimeke=Melatonin Vitabalans 3mg|tekijä=|julkaisu=|ajankohta=|julkaisija=|viitattu=11.1.2018}}</ref>
Melatoniini on [[tryptamiini]]johdannainen. Se on valkea tai kellertävä kiteinen jauhe. Se on vähäliukoinen veteen: sen liukoisuus 20&nbsp;°C veteen on 2&nbsp;g/l ja 50&nbsp;°C veteen 5&nbsp;g/l. 20&nbsp;°C:ssa melatoniinin liukoisuus [[etanoli]]in on 182&nbsp;g/l, [[etyyliasetaatti]]in 16&nbsp;g/l ja [[asetoni]]in 150&nbsp;g/l.<ref name=a>{{Kirjaviite|Tekijä=J Angerer et al|Nimeke=Opinion on melatonin|Vuosi=2010|Julkaisija=European Commission|Isbn=9789279127380|www=https://op.europa.eu/s/oKAq|Doi=10.2772/23346}}</ref>


Vuonna 2018 esitetyn arvion mukaan pääosa lääkkeiden ja ravintolisien melatoniinista on tuotettu synteettisesti. Taloudellisimmat synteesit käyttävät lähtöaineena [[5-metoksi-3-indoliasetonitriili]]ä tai [[ftaali-imidi]]ä. Muita mahdollisia lähtöaineita ovat esimerkiksi [[5-metoksi-3-(2-nitroetyyli)-indoli]] tai [[5-metoksitryptamiini]].<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=MB Arnao, J Hernández-Ruiz|Otsikko=The potential of phytomelatonin as a nutraceutical|Julkaisu=Molecules: A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry|Ajankohta=2018|Vuosikerta=23|Numero=1|Pmid=29361780|Doi=10.3390/molecules23010238|Issn=1420-3049|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6017233/}}</ref>
==Melatoniinin vaikutukset==
Ihmisellä on melatoniinireseptoreita aivojen lisäksi mm. silmänpohjassa, mahasuolikanavassa, sydän- ja verenkiertoelimistössä, munuaisissa, ihossa ja immuunijärjestelmän soluissa. Melatoniinireseptoreiden herkkyyttä ja tiheyttä ei tunneta kovin tarkkaan.


==Lääkekäyttö==
Melatoniinin fysiologiset vaikutukset kokonaisuudessaan tunnetaan kohtalaisen huonosti.<ref name="Kivelä">Sirkka-Liisa Kivelä, Melatoniini ikääntyvien ja iäkkäiden unettomuuden hoidossa. Nova Volume 11, 2008.</ref> Melatoniini tahdistaa elimistön sisäistä kelloa väsyttävällä vaikutuksellaan, joka liittyy siihen, että aine laskee elimistön lämpötilaa.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=Yaron Dagan|Otsikko=Circadian Rhythm Sleep Disorders (CRSD) in psychiatry--a review|Julkaisu=The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences|Ajankohta=2002|Numero=1|Sivut=19–27|Pmid=12013706|Issn=0333-7308|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12013706}}</ref> Melatoniini saattaa heikentää elimistön puolustusjärjestelmää.<ref name="Kivelä"/>
Melatoniinia käytetään [[Unettomuus|unettomuuden]] hoitoon eri maissa. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa (mg) nieltynä.<ref name=p/> Melatoniinia on Suomessa saatavilla lyhytvaikutteisina tabletteina ja pitkävaikutteisina [[Depottabletti|depottabletteina]], joissa melatoniinin maksimivaikutus alkaa vasta noin 1–3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.<ref name=b/> Suomessa melatoniini on [[lääke]] ja [[lisäravinne]]. Suomessa 1&nbsp;mg tai vähemmän melatoniinia käyttöannoksessa sisältävien valmisteiden ostoon ei vaadita [[Lääkeresepti|lääkereseptiä]].<ref name=b>{{Verkkoviite|osoite=https://www.kaypahoito.fi/nix01078|nimeke=Melatoniini ja uni|tekijä=Timo Partonen|ajankohta=2015-12-03|viitattu=2021-02-02}}</ref>


Suomen [[käypä hoito]] -suositusten mukaan melatoniinia voidaan käyttää hoitamaan esimerkiksi [[aikaerorasitus]]ta ja [[Viivästynyt unijakso|viivästynyttä unijaksoa]]. Pitkävaikutteista melatoniinia taas voidaan käyttää pitkäaikaisen unettomuuden hoitoon. Käypä hoito -suositusten mukaan melatoniini ei kuitenkaan tehoa esimerkiksi [[vuorotyö]]n tai jonkin perussairauden aiheuttamaan unettomuuteen.<ref name=o>{{Verkkoviite|osoite=https://www.kaypahoito.fi/hoi50067|nimeke=Unettomuus|ajankohta=2020-06-26|viitattu=2021-02-02}}</ref>
Melatoniini toimii myös tehokkaana [[antioksidantti]]na, koska se läpäisee helposti [[solukalvo]]n. Melatoniini säätelee [[kasvuhormoni]]n, [[prolaktiini]]n, [[kilpirauhashormoni]]n ja [[kortikosteroidi]]en erityksen vuorokausirytmiä, vähentää [[estrogeeni]]n tuotantoa, vaikuttaa mielialaan ja hidastaa iän myötä tapahtuvia muutoksia elimistössä.<ref name="Kivelä"/> Naisilla melatoniinin määrän vähenemisen on havaittu olevan yhteydessä vaihdevuosien käynnistymiseen.<ref>Timo Lehto2009: Melatoniinista apua vaihdevuosivaivoihin. http://www.terveydentukipilarit.fi/tt/tutkija.php?art=11</ref>{{Dead link}}


==Haittavaikutukset==
Useimmilla eläinlajeilla melatoniinilla on suuri merkitys lisääntymiskierron säätelyssä. Melatoniini kuitenkin vaikuttaa eri tavalla eri eläinlajien [[sukupuolirauhanen|sukupuolirauhasiin]]. [[Hevonen|Hevosella]] melatoniinin määrän väheneminen [[veri|veressä]] päivän pidetessä estää sukupuolirauhasten aktiivisuutta. [[Lammas|Lampaalla]] puolestaan melatoniinin määrän väheneminen aktivoi sukupuolirauhasia. Melatoniinia voidaankin käyttää lampailla aikaistamaan astutusaikaa.<ref>{{Kirjaviite | Tekijä = König, Liebich | Nimeke = Veterinary Anatomy of Domestic Mammals | Vuosi = 2007 | Kappale = 15 |Julkaisupaikka = Saksa | Julkaisija = Schattauer | Tunniste = ISBN 3-7945-2485-3 | Kieli = {{en}} }}</ref>
Melatoniinia 2 milligrammaa vuorokaudessa käyttävistä enintään yhdellä sadasta voi ilmetä rintakipua. Enintään yhdellä tuhannesta ilmeneviä haittoja taas voivat olla tajuttomuus tai [[pyörtyminen]], vaikea [[rasitusrintakipu]], [[sydämentykytys]], [[masennus]], näöntarkkuuden heikkeneminen, näön hämärtyminen, sekavuus, huimaus, [[punasolu]]jen ilmestyminen virtsaan, matala veren [[valkosolu]]määrä, matala [[verihiutale]]määrä (lisää verenvuodon ja mustelmien riskiä) tai [[psoriasis]]. Melatoniinilla on edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi vielä harvinaisempia haittavaikutuksia.<ref name=k>{{Verkkoviite|osoite=https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/circadin-epar-product-information_fi.pdf|nimeke=Circadin, INN-melatonin|viitattu=2020-02-08}}</ref>


==Vasta-aiheet ja vuorovaikutukset==
Ihmisellä melatoniinilisän käytöllä saattaa olla positiivinen vaikutus [[oosyytti]]en laatuun ja raskaaksi tulemiseen.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=P. Rizzo, E. Raffone, V. Benedetto|Otsikko=Effect of the treatment with myo-inositol plus folic acid plus melatonin in comparison with a treatment with myo-inositol plus folic acid on oocyte quality and pregnancy outcome in IVF cycles. A prospective, clinical trial|Julkaisu=European Review for Medical and Pharmacological Sciences|Ajankohta=June 2010|Numero=6|Sivut=555–561|Pmid=20712264|Issn=1128-3602|www=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20712264}}</ref>
Melatoniinin vaikutusta raskauteen ei tunneta ja sen on osoitettu päätyvän imettäjän maitoon, joten melatoniinin käyttöä ei suositella raskaana oleville tai imettäville.<ref name=k/>


[[Etanoli]]a ei tule käyttää melatoniinin kanssa, sillä se heikentää melatoniinin unettavia vaikutuksia. [[Bentsodiatsepiinit]] ja muut [[sedatiivit]] voivat taas vahvistaa melatoniinin vaikutuksia.<ref name=k/>
==Melatoniinin lääkekäyttö==
[[Kuva:Walgreens Melatonin-2010-20-07.jpg|thumb|250px|Purkillinen melatoniinitabletteja.]]
Suun kautta nautittavia melatoniinituotteita käytetään [[aikaerorasitus|aikaerorasituksen]] ja tilapäisen [[unettomuus|unettomuuden]] hoitoon.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.terveysportti.fi/terveysportti/ktl.mat?p_artikkeli=mat00006|nimeke=Aikaerorasitus - Matkailijan terveysopas - THL / Duodecim|julkaisu=www.terveysportti.fi|viitattu=2017-12-07}}</ref> Vuonna 2005 [[Massachusetts Institute of Technology]]ssa tutkimusryhmä analysoi yhteensä 17 vertaisarvioitua tutkimusta, jotka käsittelivät melatoniinivalmisteita nukahtamisapuna. Meta-analyysin tuloksena tutkimusryhmä totesi melatoniinin olevan ehdottomasti toimiva apu nukahtamiseen.<ref name="MIT">{{Verkkoviite | Osoite = http://news.mit.edu/2005/melatonin | Nimeke = Rest easy: MIT study confirms melatonin's value as sleep aid | Tekijä = Thomson, Elizabeth A. | Julkaisu = MIT News | Ajankohta = 1.3.2005 | Julkaisija = Massachusetts Institute of Technology | Viitattu = 15.2.2017 | Kieli = {{en}} }}</ref>


Ihmisissä melatoniini hajoaa lähinnä [[CYP1A2]]-välitteisesti (katso: [[Melatoniini#Farmakologia|farmakologia]]). Siksi CYP1A2:ta ja muiden melatoniinia hajottavien [[entsyymi]]en tehoa vähentävät tai lisäävät aineet voivat vastaavasti lisätä tai vähentää melatoniinin määrää kehossa ja siten sen tehoa.<ref name=f/> Eritoten [[fluvoksamiini]], joka estää CYP1A2:tä ja [[CYP2C19]]:tä, tehostaa voimakkaasti melatoniinin vaikutusta, joten sen ja melatoniinin yhteiskäytön kanssa tulee olla varovainen. Muita melatoniinin tehoa aineenvaihdunnan kautta vahvistavia aineita ovat esimerkiksi [[simetidiini]], [[estrogeenit]] (esimerkiksi ehkäisyvalmisteet tai hormonikorvaushoito), [[kinoloni]]t, [[5-metoksipsoraleeni]] ja [[8-metoksipsoraleeni]]. Melatoniinin vaikutusta aineenvaihdunnan kautta heikentäviä asioita ovat esimerkiksi [[tupakointi]], [[karbamatsepiini]] ja [[rifampisiini]].<ref name=k/>
Melatoniini ei sovellu unihäiriöiden pysyväksi hoitomuodoksi, koska melatoniinin teho katoaa pitkäaikaiskäytössä. Kolmen kuukauden käytön jälkeen pitkävaikutteinen melatoniini nopeuttaa nukahtamista enää 10 prosentilla tutkittavista, ja kuuden kuukauden kuluttua kukaan ei enää hyödy melatoniinilisästä.<ref>Circadin valmisteyhteenveto. Euroopan lääkeviraston lääkevalmistekomitea. http://www.ema.europa.eu/docs/fi_FI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000695/WC500026811.pdf</ref>


==Yliannostus==
Lyhytvaikutteisen melatoniinin tehoa on tutkittu unihäiriöstä kärsivillä aspergerinsyndroomaisilla. Tutkimuksessa havaittiin, että 3 milligramman melatoniiniannos nopeutti huomattavasti nukahtamista kolmellatoista prosentilla ja kuudellakymmenellä prosentilla nukahtaminen nopeutui jonkin verran. Unen osuus nukkumiseen käytetystä ajasta ei kuitenkaan lisääntynyt merkitsevästi, koska melatoniini lisäsi yöunen katkonaisuutta.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=E. Juulia Paavonen, Taina Nieminen-von Wendt, Raija Vanhala, Eeva T. Aronen, Lennart von Wendt|Otsikko=Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep disturbances in children with Asperger disorder|Julkaisu=Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology|Ajankohta=2003|Numero=1|Sivut=83–95|Pmid=12804129|Doi=10.1089/104454603321666225|Issn=1044-5463|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804129}}</ref><ref name="paavonen2">Paavonen Juulia (2004) Sleep disturbances and psychiatric symptoms in school-aged children. Väitöskirja. Helsingin yliopisto. http://ethesis.helsinki.fi/julkaisut/laa/kliin/vk/paavonen/sleepdis.pdf</ref>
Isojakin melatoniiniannoksia voidaan pitää verrattain turvallisina. Esimerkiksi eräässä kokeessa terveille aikuisille miehille pistettiin 100 milligrammaa (mg) melatoniinia verenkiertoon ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Miesten [[veriplasma]]n melatoniinipitoisuuden maksimi oli 12&nbsp;515 nanogrammaa per millilitra (ng/ml).<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=LPH Andersen et al|Otsikko=Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans|Julkaisu=Journal of Clinical Pharmacology|Ajankohta=2016|Vuosikerta=56|Numero=3|Sivut=324–329|Pmid=26184078|Doi=10.1002/jcph.592|Issn=1552-4604|www=https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcph.592}}</ref> Taas toisessa kokeessa aikuiset ihmiset nielivät gramman (1000&nbsp;mg) melatoniinia päivittäin kuukauden ajan ja uneliaisuuden havaittiin olevan ainoa haittavaikutus.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=JJ Nordlund, AB Lerner|Otsikko=The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones|Julkaisu=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|Ajankohta=1977|Vuosikerta=45|Numero=4|Sivut=768–774|Pmid=914981|Doi=10.1210/jcem-45-4-768|Issn=0021-972X|www=https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/45/4/768/2677336}}</ref> Kuitenkin eräässä tapauksessa elossa selvinnyt 16-vuotias tyttö alkoi potemaan [[infuusio]]n vaatinutta [[Hypotensio|alhaista verenpainetta]] usean päivän ajan (paine oli alimmillaan 50/21&nbsp;[[mmHg]]) nieltyään kertomansa mukaan 180&nbsp;mg melatoniinia hitaasti imeytyvinä [[Depottabletti|depottabletteina]]. Potilaan virtsasta tosin löydettiin myös muita lääkeaineita, eikä veren melatoniinipitoisuutta kerrottu mitattaneen.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=HE Johnson et al|Otsikko=Severe hypotension in an adolescent after a melatonin overdose|Julkaisu=Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology|Ajankohta=2019|Vuosikerta=29|Numero=9|Sivut=726–727|Pmid=31553200|Doi=10.1089/cap.2019.0108|Issn=1044-5463|www=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/cap.2019.0108}}</ref> Lisäksi tunnetaan tapaus, jossa 40–50&nbsp;mg melatoniinia päivittäin saanut 3-kuinen vauva kuoli, mutta kuolinsyytä ei saatu selville. Vauvan veren melatoniinipitoisuus oli 1400&nbsp;ng/ml.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=ET Shimomura et al|Otsikko=Case report of sudden death in a twin infant given melatonin supplementation: a challenging interpretation of postmortem toxicology|Julkaisu=Forensic Science International|Ajankohta=2019|Vuosikerta=304|Numero=109962|Doi=10.1016/j.forsciint.2019.109962|Issn=0379-0738|www=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0379073819303743}}</ref>


Hiirissä melatoniinin [[LD50]] on 1168 milligrammaa melatoniinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) [[vatsakalvo]]n sisään pistettynä, 1250&nbsp;mg/kg suun kautta ja 472&nbsp;mg/kg verenkiertoon pistettynä. Hiirissä ja rotissa yliannostus aiheuttaa yleensä jalkojen ja korvien [[Punastuminen|punastumista]], [[piloerektio]]n, [[riippuluomi]]suutta, lihasheikkoutta, [[ataksia]]a, kehon lämpötilan laskua ja hengityskatkon aiheuttaman kuoleman.<ref name=a/>
Vaikka melatoniini aiheuttaa usein unen katkonaisuuden lisääntymistä, se ei muuta unen varsinaista rakennetta, kuten bentsodiatsepiinijohdannaiset tai niiden tavoin vaikuttavat lääkkeet. Mahdollinen voimakas yönaikainen verenpaineen aleneminen melatoniin haittavaikutuksena voi kuitenkin johtaa melatoniinin unta edistävän tehon menettämiseen.<ref name="Kivelä"/>


==Biologinen toiminta==
Suuret melatoniini-annokset voivat heikentää sekä miesten että naisten hedelmällisyyttä. Raskaudenaikainen melatoniinin käyttö voi aiheuttaa hormonaalisia vaikutuksia ja käyttäytymismuutoksia jo terapeuttisilla annoksilla. Melatoniini erittyy myös äidinmaitoon.<ref name=":2" /> Melatoniinia ei suositella raskautta suunnitteleville.<ref>Melatoniini &ndash; uniongelmiin. Kotilääkäri 17.6.2008 http://plaza.fi/ellit/liikunta-ja-terveys/kotilaakari/artikkelit/melatoniini-uniongelmiin</ref>{{Dead link}}
Ilmeisesti kaikki [[kasvit]], [[eläimet]], [[sienet]] ja [[bakteerit]] tuottavat melatoniinia.<ref name=c/> [[Arkeonit|Arkkien]] ei tiedetä tuottavan sitä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=D Tan et al|Otsikko=Fundamental issues related to the origin of melatonin and melatonin isomers during evolution: relation to their biological functions|Julkaisu=International Journal of Molecular Sciences|Ajankohta=2014|Vuosikerta=15|Numero=9|Sivut=15858–15890|Pmid=25207599|Doi=10.3390/ijms150915858|Issn=1422-0067|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4200856/}}</ref> [[Selkärankaiset|Selkärankaisissa]] sitä erittyy [[Käpyrauhanen|käpyrauhasesta]] verenkiertoon [[valo]]n vaikutuksesta osana [[Sisäinen kello|unirytmiä]], mutta tätä ilmiötä on tutkittu lähinnä nisäkkäissä. Tiettävästi kaikissa [[Päiväeläin|päivä]]- ja [[Yöeläin|yöeläimissä]] käpyrauhasen melatoniinin eritys on suurinta pimeimpään vuorokauden aikaan. Päiväeläimissä veren melatoniini sitoutuu [[Melatoniinireseptorit|melatoniinireseptoreihin]], joiden kautta se aiheuttaa uneliaisuuden tunteen.<ref name=c/> Yöeläimissä se taas ei aiheuta uneliaisuutta.<ref name=i/> Melatoniinireseptorit vaikuttavat eläimissä myös [[immuunijärjestelmä]]än, lisääntymiseen ja joihinkin muihin toimintoihin. Kasveissa näiden reseptorien aktivaatio taas vaikuttaa ainakin [[ilmarako]]jen sulkeutumiseen. Selkärankaisissa pääosa melatoniinista muodostuu käpyrauhasen sijaan [[mitokondrio]]issa, joista se ei erity verenkiertoon. Kasveissa melatoniinia muodostuu [[Kloroplasti|kloroplasteissa]]. Melatoniini toimii mitokondrioissa, kloroplasteissa ja bakteereissa [[hapettumisenestoaine]]ena.<ref name=c>{{Lehtiviite|Tekijä=D Zhao et al|Otsikko=Melatonin synthesis and function: evolutionary history in animals and plants|Julkaisu=Frontiers in Endocrinology|Ajankohta=2019|Vuosikerta=10|Numero=249|Pmid=31057485|Doi=10.3389/fendo.2019.00249|Issn=1664-2392|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481276/}}</ref>


===Uni-valverytmi===
Myös [[yömaito]] sisältää hyvin vähäisiä määriä melatoniinia, mutta määrät ovat niin vähäisiä, ettei yömaidolla ole unta edistävää vaikutusta.<ref name="Kivelä"/>
Ihmisissä ja muissa nisäkkäissä käpyrauhasperäisen vereen erittyvän melatoniinin määrä vähenee kun silmät altistuvat valolle.<ref name=d>{{Lehtiviite|Tekijä=C Blume, C Garbazza, M Spitschan|Otsikko=Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood|Julkaisu=Somnologie|Ajankohta=2019|Vuosikerta=23|Numero=3|Sivut=147–156|Pmid=31534436|Doi=10.1007/s11818-019-00215-x|Issn=1432-9123|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6751071/}}</ref> [[Päiväeläin|Päiväeläimissä]] melatoniini säätele osaltaan unirytmiä ja sen suuri pitoisuus veressä aiheuttaa uneliaisuutta. [[Yöeläimet]]kin erittävät melatoniinia valon vaikutuksesta, mutta se ei tiettävästi osallistu niiden uni-valverytmiin.<ref name=i>{{Lehtiviite|Tekijä=AV Gandhi et al|Otsikko=Melatonin is required for the circadian regulation of sleep|Julkaisu=Neuron|Ajankohta=2015|Vuosikerta=85|Numero=6|Sivut=1193–1199|Pmid=25754820|Doi=10.1016/j.neuron.2015.02.016|Issn=0896-6273|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4851458/}}</ref> Verestä melatoniini sitoutuu solujen melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se vaikuttaa unirytmiin.<ref name=c/>


Melatoniinin eritys valon vaikutuksesta tapahtuu [[verkkokalvo]]n [[Valoherkkä verkkokalvon gangliosolu|valoherkkien verkkokalvon gangliosolujen]] (ipRGC:iden) [[Opsiinit|opsiineihin]] kuuluvien [[melanopsiini]]proteiinien reagoidessa 480 nanometrin aallonpituuden [[Fotoni|fotoneihin]] eli siniseen valoon. ipRGC:t lähettävät tällöin [[Retinohypotalaminen reitti|retinohypotalamista reittiä]] pitkin hermosignaaleita [[Suprakiasmaattinen tumake|suprakiasmaattiseen tumakkeeseen]] (SCN). SCN taas lähettää käpyrauhaselle melatoniinin eritystä vähentäviä hermosignaaleita. Näköaistin saama valo vaikuttaa kuitenkin myös melatoniinin eritykseen, sillä SCN:n toiminta on riippuvaista [[Talamus|talamuksen]] [[Ulompi polvitumake|ulommasta polvitumakkeesta]] (LGL), johon [[tappisolu]]t ja [[sauvasolu]]t vaikuttavat [[Genikulohypotalaminen reitti|genikulohypotalamisen reitin]] kautta. [[Raphe-tumake]] vaikuttaa myös SCN:n toimintaan. Tämän lisäksi tappisolujen aktiivisuus vaikuttaa läheisten ipRGC:iden aktiivisuuteen ja siten niiden retinohypotalamiselle reitille lähettämiin signaaleihin.<ref name=d/>
==Erityksen säätely==


Ihmiset tuottavat käpyrauhasessaan keskimäärin 40 mikrogrammaa melatoniinia vuorokaudessa ja siitä pääosa erittyy yöllä kello 20–4.<ref name=j/> Käpyrauhasperäinen tuotanto kuitenkin vaihtelee vahvasti iän mukaan. Yksilöidenkin välinen vaihtelu voi olla suurta. Vastasyntyneillä tuotto on vähäistä, mutta se kasvaa voimakkaasti 1–3 vuotiaaksi asti. Sitten se [[Eksponentiaalinen hajoaminen|vähenee likimain eksponentiaalisesti]] ihmisen vanhetessa. Erään [[Poikittaistutkimus|poikittaistutkimuksen]] mukaan 6-kuukautisilla on vuorokaudessa enimmillään 27 pikogrammaa melatoniinia millilitrassa [[veriseerumi]]a (pg/ml), 1–3-vuotiailla 330&nbsp;pg/ml, 15–20-vuotiailla 63&nbsp;pg/ml ja 70–90-vuotiailla 29&nbsp;pg/ml.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=F Waldhauser et al|Otsikko=Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging|Julkaisu=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|Ajankohta=1988|Vuosikerta=66|Numero=3|Sivut=648–652|Pmid=3350912|Doi=10.1210/jcem-66-3-648|Issn=0021-972X|www=https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/66/3/648/2654037}}</ref> Edeltävää tutkimusta laajemman [[Systemaattinen kirjallisuuskatsaus|systemaattisen katsauksen]] mukaan [[veriplasma]]n tai -seerumin melatoniinin vuorokauden maksimipitoisuus 65–70-vuotiailla on 49&nbsp;pg/ml, 70–75-vuotiailla 40&nbsp;pg/ml ja yli 75-vuotiailla 28&nbsp;pg/ml. Katsauksessa yksilöiden maksimipitoisuus oli äärimmillään 11–91&nbsp;pg/ml.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=RM Scholtens et al|Otsikko=Physiological melatonin levels in healthy older people: A systematic review|Julkaisu=Journal of Psychosomatic Research|Ajankohta=2016|Vuosikerta=86|Sivut=20–27|Pmid=27302542|Doi=10.1016/j.jpsychores.2016.05.005|Issn=1879-1360|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022399916302100}}</ref>
Melatoniinia erittyy melko tarkasti nisäkkäiden vuorokausirytmin mukaisesti; öisin ja talviaikaan, jolloin ei saada auringonvaloa, eritys on suurempaa. Valo vaikuttaa silmien, silmäluomien ja hermoston kautta [[käpyrauhanen|käpyrauhaseen]], jolloin melatoniinia ei erity lainkaan. [[Viivästynyt unijakso|Myöhästyvän univaiheen oireyhtymä]]ä sairastavat muodostavat kuitenkin poikkeuksen edellä mainitusta, sillä valo ei välttämättä vähennä heidän melatoniinineritystään.


Jatkuvassa pimeässä tai valossa olevat ihmiset erittävät melatoniinia sykleittäin kuten muutkin ihmiset, mutta syklin pituus näissä olosuhteissa on 24.2–24.9 tuntia normaalin 24 tunnin sijaan.<ref name=l/> Sykli on vääristynyt samalla tapaa sellaisilla sokeilla ihmisillä, joilla ympäristön valoisuudesta kertovat hermosignaalit eivät saavuta unirytmistä vastaavia aivoalueita. Tämän tyyppisillä sokeilla ei ole [[pupillireaktio]]ta.<ref name=m>{{Lehtiviite|Tekijä=CA Czeisler et al|Otsikko=Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light|Julkaisu=The New England Journal of Medicine|Ajankohta=1995|Vuosikerta=332|Numero=1|Sivut=6–11|Pmid=7990870|Doi=10.1056/NEJM199501053320102|Issn=0028-4793|www=https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM199501053320102}}</ref><ref name=l/> Sokeus, jatkuva pimeys tai jatkuva valo siis pidentävät unirytmiä jopa tunnilla joka päivä.<ref name=l/> Tämä voi aiheuttaa säännöllisesti toistuvia unettomuusjaksoja henkilön joutuessa mukautumaan ympäristön noudattamaan vuorokausirytmiin oman sisäisen kellonsa sijaan.<ref name=m/> Ihmisissä käpyrauhasen kirurginen poisto esimerkiksi [[aivokasvain]]ten tai jonkin muun syyn takia aiheuttaa vakavia univaikeuksia, jotka voidaan korjata melatoniinilisällä.<ref name=l>{{Lehtiviite|Tekijä=R Brennan, JE Jan, CJ Lyons|Otsikko=Light, dark, and melatonin: emerging evidence for the importance of melatonin in ocular physiology|Julkaisu=Eye|Ajankohta=2007|Vuosikerta=21|Numero=7|Sivut=901–908|Pmid=17001324|Doi=10.1038/sj.eye.6702597|Issn=1476-5454|www=https://www.nature.com/articles/6702597}}</ref>
Melatoniinia erittyy etenkin käpyrauhasesta, mutta myös muista elimistä, kuten maha-suolikanavasta.<ref name="Kivelä"/> Ihmisen käpyrauhanen kypsyy vasta syntymän jälkeen, mistä johtuen sikiö ja vastasyntynyt saa melatoniinia ainoastaan istukan tai rintamaidon välityksellä, ja saanti on näin ollen täysin riippuvaista äidin hormonituotannosta. Täysiaikaisena syntyneillä vuorokausirytmiin liittyvät toiminnot, melatoniinin eritys mukaan luettuna, alkavat näkyä vasta 9–12 viikon iässä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=S. E. Voiculescu, N. Zygouropoulos, C. D. Zahiu, A. M. Zagrean|Otsikko=Role of melatonin in embryo fetal development|Julkaisu=Journal of Medicine and Life|Ajankohta=October 2014|Numero=4|Sivut=488–492|Pmid=25713608|Issn=1844-3117|www=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713608}}</ref> Tätä vanhempien vauvojen ja lasten melatoniinieritys öisin on erittäin runsasta.


===Antioksidanttitoiminto===
Melatoniinin eritys on korkeimmillaan ennen murrosikää, jonka jälkeen se tasoittuu nuorten aikuisten ja keski-ikäisten tasolle. Raskausaikana seerumin melatoniinipitoisuudet kohoavat voimakkaasti raskauden loppua kohden.<ref name=":0">{{Lehtiviite|Tekijä=A. Kivelä|Otsikko=Serum melatonin during human pregnancy|Julkaisu=Acta Endocrinologica|Ajankohta=March 1991|Numero=3|Sivut=233–237|Pmid=2011913|Issn=0001-5598|www=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2011913}}</ref>
Mitokondrioissa ja kloroplasteissa muodostuu melatoniinia jatkuvasti, eikä pulssimaisesti, kuten käpyrauhasessa. Näissä soluelimissä melatoniini toimii [[antioksidantti]]na, joka suojaa niitä [[Soluhengitys|soluhengityksen]] ja [[fotosynteesi]]n seurauksena muodostuneilta [[Radikaali (kemia)|happiradikaaleilta]]. Melatoniini toimii antioksidanttina myös bakteereissa.<ref name=c/>


[[Askorbiinihappo]] (C-vitamiini), [[α-tokoferoli]] ([[E-vitamiini]]) ja jotkin muut eliöiden antioksidantit voidaan toistuvasti pelkistää radikaalireaktion jälkeen takaisin antioksidanteiksi. Melatoniinia taas ei voida kierrättää ja se hupenee näissä reaktioissa. Radikaaleja neutraloidessaan melatoniinin radikaalien [[Elektroni|elektroneja]] vastaanottava [[pyrroli]]rengas aukeaa lopulta ja melatoniini muuntuu erilaisiksi aineenvaihduntatuotteiksi. Yksi melatoniinimolekyyli aineenvaihduntatuotteineen voi neutraloida enintään noin 10 radikaalia.<ref name=e>{{Lehtiviite|Tekijä=JR Johns, JA Platts|Otsikko=Theoretical insight into the antioxidant properties of melatonin and derivatives|Julkaisu=Organic & Biomolecular Chemistry|Ajankohta=2014|Vuosikerta=12|Numero=39|Sivut=7820–7827|Pmid=25164170|Doi=10.1039/c4ob01396d|Issn=1477-0539|www=https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/ob/c4ob01396d}}</ref>
Keskimääräinen melatoniinineritys vähenee myöhäiskeski-iässä.<ref name=":0" /> Terveillä vanhuksilla erittyy kuitenkin hieman runsaammin melatoniinia kuin terveillä parikymppisillä.<ref name=":1">{{Lehtiviite|Tekijä=Jeanne F. Duffy, Jamie M. Zeitzer, David W. Rimmer, Elizabeth B. Klerman, Derk-Jan Dijk, Charles A. Czeisler|Otsikko=Peak of circadian melatonin rhythm occurs later within the sleep of older subjects|Julkaisu=American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism|Ajankohta=February 2002|Numero=2|Sivut=E297–303|Pmid=11788360|Doi=10.1152/ajpendo.00268.2001|Issn=0193-1849|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11788360}}</ref> Terveiden vanhusten melatoniiniprofiili poikkeaa myös siinä suhteessa nuorten vastaavasta, että melatoniinineritys lisääntyy heillä aamua kohden.<ref name=":1" /> Alzheimerin ja Parkinsonin tautia sairastavilla esiintyy erityisen puutteellista melatoniininerittymistä.<ref name="Kivelä"/>


===Lisääntymisen säätely===
==Yhteisvaikutukset muiden kemiallisten aineiden kanssa==
Maapallon [[napa-alue]]iden lähellä melatoniinin tuotto kasvaa eläimissä pimeään vuodenaikaan ja vähene valoisaan aikaan. Tietyissä eläinlajeissa tämä vaihtelu säätelee lajin [[kiima]]-aikaa eli kykyä tai halua [[Lisääntyminen|lisääntyä]]. Esimerkiksi [[Lammas|lampaissa]] valon vähenemisen takia kasvanut melatoniinin tuotto laukaisee niissä [[ovulaatio]]kierron, jolloin lampaat voivat tulla raskaaksi. Melatoniinin väheneminen taas pysäyttää ovulaation. Melatoniini ei tosin suoraan vastaa lampaiden lisääntymisen ajankohdan säätelystä, vaan pikemmin tahdistaa sitä vuodenaikaan sopivaksi. Toisissa eläinlajeissa, kuten [[Kultahamsteri|kultahamstereissa]] ja [[Venäjänkääpiöhamsteri|venäjänkääpiöhamstereissa]], melatoniini vähentää lisääntymistaipumusta, jonka takia ne lisääntyvät valoisaan vuodenaikaan.<ref name=n>{{Lehtiviite|Tekijä=PW Weems, RL Goodman, MN Lehman|Otsikko=Neural mechanisms controlling seasonal reproduction: principles derived from the sheep model and its comparison with hamsters|Julkaisu=Frontiers in neuroendocrinology|Ajankohta=2015|Vuosikerta=37|Sivut=43–51|Pmid=25582913|Doi=10.1016/j.yfrne.2014.12.002|Issn=0091-3022|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4405450/}}</ref> Myös ihmissä melatoniini vaikuttaa lisääntymiseen [[Melatoniinireseptorit|melatoniinireseptorivälitteisesti]], mutta tämä vaikutus ole suuri.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=JM Olcese|Otsikko=Melatonin and female reproduction: an expanding universe|Julkaisu=Frontiers in Endocrinology|Ajankohta=2020|Vuosikerta=11|Pmid=32210911|Doi=10.3389/fendo.2020.00085|Issn=1664-2392|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067698/}}</ref>
Melatoniinivalmisteiden käyttö yhdessä unettavien lääkkeiden kanssa ei ole suositeltavaa. Melatoniini voimistaa bentsodiatsepiinien ja niiden tavoin vaikuttavien lääkkeiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden väsyttävää vaikutusta<ref name="Kivelä"/> sekä saattaa lisätä keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden aiheuttamaa henkisen suoritustason laskua ja tokkuraista oloa.<ref name="circadin"/> Estrogeeni tai kinolonivalmisteet nostavat melatoniinin pitoisuuksia. [[SSRI-lääke|SSRI-lääkkeisiin]] lukeutuvan [[fluvoksamiini]]n yhteiskäyttö voi aiheuttaaseerumin melatoniinipitoisuuden kohoamisen jopa yli 10-kertaiseksi.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=S. Härtter, M. Grözinger, H. Weigmann, J. Röschke, C. Hiemke|Otsikko=Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration|Julkaisu=Clinical Pharmacology and Therapeutics|Ajankohta=January 2000|Numero=1|Sivut=1–6|Pmid=10668847|Doi=10.1067/mcp.2000.104071|Issn=0009-9236|www=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10668847}}</ref> Tupakointi tai [[karbamatsepiini]]<nowiki/>lääkkeen ja melatoniinin yhteiskäyttö voi puolestaan johtaa melatoniinin tehon heikkenemiseen. Myös alkoholi saattaa heikentää melatoniinin myönteisiä vaikutuksia.<ref name="Kivelä"/>


[[Evoluutio|Evolutiivinen]] selitys edellä mainituille kahdenlaisille vaikutuksille tiettyjen eläinlajien välillä on se, että on edullista että pitkään raskaana olevat lajit lisääntyvät talvella ja synnyttävät keväällä tai kesällä, jolloin on saatavilla eniten ravintoa ja niiden jälkeläisillä on parhaat selviytymismahdollisuudet. Lyhyen aikaa raskaana olevilla lajeilla taas lisääntyminen keväällä kannattaa, jotta jälkeläiset syntyvät viimeistään kesällä.<ref name=n/>
==Annostus ja farmakokinetiikka==
Suun kautta melatoniinia käytetään yleensä 1–10 milligramman annoksina iltaisin ennen nukkumaanmenoa.<ref name="peppi">{{Kirjaviite | Tekijä=Pepping J | Nimeke=Alternative therapies&mdash;melatonin | Julkaisija=AM J Health Syst Pharm | Kieli=Englanti | Vuosi=1999}}</ref> Yli 5 milligramman annoksella ei kuitenkaan ole havaittu olevan enää lisätehoa.<ref>{{Kirjaviite | Tekijä=Enkovaara A | Nimeke=Lääkekasvit ja rohdostuotteet | Julkaisija=WS Bookwell Oy | Julkaisupaikka=Porvoo | Vuosi=2002}}</ref>


==Pitoisuudet ruuissa==
Massachusetts Institute of Technologyssa tehdyssä professori [[Richard Wurtman]]in johtamassa tutkimuksessa havaittiin, että vain noin 0,3 milligrammaa melatoniinia on riittävä annos nukahtamisen helpottamiseksi. Tutkimuksen mukaan pieni annos myös auttaa nukahtamaan uudelleen yöllisten heräämisten jälkeen. Valtaosa kaupallisista melatoniinivalmisteista sisältää melatoniinia kymmenkertaisen määrän. Tutkimusta johtanut Wurtman totesi suurten annosten toimivan vain muutaman päivän, minkä jälkeen aivojen [[reseptori (biokemia)|melatoniinireseptorit]] lakkaavat reagoimasta melatoniiniin.<ref name="MIT">{{Verkkoviite | Osoite = http://news.mit.edu/2005/melatonin | Nimeke = Rest easy: MIT study confirms melatonin's value as sleep aid | Tekijä = Thomson, Elizabeth A. | Julkaisu = MIT News | Ajankohta = 1.3.2005 | Julkaisija = Massachusetts Institute of Technology | Viitattu = 15.2.2017 | Kieli = {{en}} }}</ref>
Melatoniinia on luontaisesti monissa ruuissa. Normaalikokoisissa ruoka-annoksissa sitä on kuitenkin usein vain muutamia kymmeniä tai satoja nanogrammoja. Pitoisuudet ovat siis matalia verrattuna lääke- tai ravintolisävalmisteisiin, joissa sitä on usein muutama milligramma. Ihminen voisi saada ravinnostaan siksi enintään muutaman mikrogramman melatoniinia vuorokaudessa. Tämän lisäksi nieltynä käytetyn melatoniinin [[hyötyosuus]] on matala (katso: [[Melatoniini#Farmakologia|farmakologia]]). Näiden syiden takia ruokavalion melatoniinin ei ole havaittu vaikuttavan esimerkiksi nukahtamiseen.<ref name=j>{{Lehtiviite|Tekijä=DJ Kennaway|Otsikko=Melatonin rich foods in our diet: food for thought or wishful thinking?|Lopetusmerkki=pois|Julkaisu=Food & Function|Ajankohta=2020|Vuosikerta=11|Numero=11|Sivut=9359–9369|Pmid=33170194|Doi=10.1039/d0fo02563a|Issn=2042-650X|www=https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/fo/d0fo02563a}}</ref>


==Biosynteesi==
Melatoniini hajoaa maksassa pääasiassa CYP1A1- ja CYP1A2 -entsyymien välityksellä. Suun kautta otetun melatoniinin huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin 0,5–2 tunnin jälkeen lääkkeen otosta,<ref name="peppi" /> hidasvaikutteisella Circadinilla keskimäärin 1&ndash;3 tunnin kuluttua.<ref name="circadin" />
Melatoniinia pystyvät tuottamaan tiettävästi kaikki [[kasvit]], [[eläimet]], [[sienet]] ja [[bakteerit]]. Tämän kyvyn on arveltu kehittyneen varhaisissa bakteereissa [[Suuri hapettumistapahtuma|suuren happetumistapahtuman]] jälkeen noin 2.5 miljardia vuotta sitten. Tämä kyky on sitten vallitsevan teorian mukaan siirtynyt [[kloroplasti]]en ja [[mitokondrio]]iden mukana monisoluisiin [[Eukaryootti|eukaryootteihin]]. Eläinten kohdalla melatoniinin tuottoa on tutkittu eniten [[Selkärankaiset|selkärankaisten]] ja eritoten [[Nisäkkäät|nisäkkäiden]] kohdalla. Selkärankaisten uskotaan tuottavan pääosan (jopa 99%) kehonsa melatoniinista mitokondrioiden matriksissa, joista se ei päädy verenkiertoon. Vereen melatoniinin taas erittää [[käpyrauhanen]].<ref name=c/>
[[Tiedosto:Synthesis_of_Melatonin_from_Serotonin_through_two_enzymatic_steps.png|pienoiskuva|490px|Serotoniini-N-asetyylitransferaasi (AANAT) ja asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi (ASMT) muuntavat serotoniinin melatoniiniksi. Toisin kuin kuvassa, ASMT voi myös suorittaa katalyysin ennen AANAT:tä.]]
Melatoniinia tuottaessaan eläimet muuntavat [[tryptofaani]]a [[tryptofaanihydroksylaasi]]lla [[5-hydroksitryptofaani]]ksi, jonka ne muuntavat [[dopadekarboksilaasi]]lla [[serotoniini]]ksi. Tämän eläimet muuntavat [[asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi]]n (ASMT) ja [[serotoniini-N-asetyylitransferaasi]]n (AANAT) katalysoimilla reaktioilla melatoniiniksi. AANAT voi myös suorittaa katalyysin ennen ASMT:tä.<ref name=c/>


Kasveissa melatoniini muodostuu kloroplasteissa. Niissä tryptofaani, joka on yleensä muodostunut [[Sikimihappo|sikimihaposta]], muuntuu [[tryptofaanidekarboksylaasi]]lla ([[EC-numero]] 4.1.1.105) [[tryptamiini]]ksi, joka muuntuu sitten [[tryptamiini-5-hydroksylaasi]]lla serotoniiniksi. Kuten eläimet, kasvit voivat muuntaa tämän ASMT:n ja AANAT:n avulla melatoniiniksi. Kasveissa [[kaffeaatti-O-metyylitransferaasi]] (EC 2.1.1.68) voi vaihtoehtoisesti suorittaa saman reaktion kuin ASMT.<ref name=c/>
Melatoniinin imeytymisen määrässä on jopa yli viisinkertaisia yksilökohtaisia eroja. Lisäksi melatoniini imeytyy neljä kertaa hitaammin ruoan yhteydessä nautittuna,<ref name="circadin"/> minkä vuoksi suosituksena on, että melatoniinia ei oteta heti ruokailun jälkeen, vaan vasta 1&ndash;2 tunnin kuluttua. Imeytyminen heikkenee myös vanhetessa ja voi pudota jopa puoleen.<ref name="Kivelä"/>


==Farmakologia==
Melatoniinin [[puoliintumisaika]] on vain 50&ndash;60 minuuttia.<ref name="Kivelä"/> Hidasvaikutteisen melatoniinin (Circadin) puoliintumisaika on keskimäärin 4 tuntia alle 45-vuotiailla henkilöillä, joilla on normaali maksan toiminta. Melatoniini hajoaa kuitenkin noin puolta hitaammin 55&ndash;69-vuotiailla henkilöillä.<ref name="circadin"/>
Ihmisissä nielemällä käytetyn melatoniinin [[hyötyosuus]] on vaihdellut merkittävästi eri mittauksissa, mutta se on yleisesti ottaen matala. Pääosa annoksesta ei imeydy tai hajoaa [[ensikierron metabolia]]ssa.<ref name=j/> Esimerkiksi eräässä kokeessa [[paasto]]nneilla aikuisilla 2–4 milligramman (mg) niellyin annoksin melatoniinin hyötyosuus oli noin 15% ja sen maksimipitoisuus veressä saavutettiin 52–60 minuutissa annoksen ottamisesta. Mittauksessa melatoniinin [[eliminaation puoliintumisaika]] oli noin tunnin.<ref name=x>{{Lehtiviite|Tekijä=RL DeMuro et al|Otsikko=The absolute bioavailability of oral melatonin|Julkaisu=Journal of Clinical Pharmacology|Ajankohta=2000|Vuosikerta=40|Numero=7|Sivut=781–784|Pmid=10883420|Doi=10.1177/00912700022009422|Issn=0091-2700|www=https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1177/00912700022009422}}</ref>
[[Tiedosto:6-Hydroxymelatonin_structure.svg|pienoiskuva|6-Hydroksimelatoniini.]]
Eläimissä veren melatoniini hajoaa pääosin [[maksa]]ssa, jossa eri [[P450]]-entsyymit hapettavat sen 6-hydroksimelatoniiniksi. Ihmisissä näistä entsyymeistä pääosan tästä tekee [[CYP1A2]]. Myös [[CYP1A1]] ja maksan ulkopuolinen [[CYP1B1]] pystyvät tähän reaktioon.<ref name=f>{{Lehtiviite|Tekijä=R Hardeland|Otsikko=Melatonin metabolism in the central nervous system|Julkaisu=Current Neuropharmacology|Ajankohta=2010|Vuosikerta=8|Numero=3|Sivut=168–181|Pmid=21358968|Doi=10.2174/157015910792246244|Issn=1570-159X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3001211/}}</ref><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=X Ma et al|Otsikko=Metabolism of melatonin by human cytochromes p450|Julkaisu=Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals|Ajankohta=2005|Vuosikerta=33|Numero=4|Sivut=489–494|Pmid=15616152|Doi=10.1124/dmd.104.002410|Issn=0090-9556|www=https://dmd.aspetjournals.org/content/33/4/489}}</ref> Ihmisissä 6-hydroksimelatoniinista noin 70% sulfatoituu 6-sulfatoksimelatoniiniksi ja 6% [[Glukuronidaatio|glukuronidoituu]] 6-hydroksimelatoniinin glukuronidiksi. Nämä tuotteet poistuvat virtsaan. 1–2&nbsp;mg niellyistä melatoniiniannoksista vain alle 1% poistuu muuntumattomana melatoniinina virtsaan.<ref name=a/>


Vaihtoehtoisesti [[CYP2C19]] ja pienemmässä määrin myös [[CYP1A2]] voi demetyloida melatoniinin N-asetyyliserotoniiniksi, joka voi muuntua esimerkiksi takaisin melatoniiniksi [[asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi]]lla eli ASMT:llä (katso: [[Melatoniini#Biosynteesi|biosynteesi]]).<ref name=f/>
Myös estrogeenit hidastavat melatoniinin poistumista elimistöstä suurentaen elimistön melatoniinipitoisuutta.<ref name="circadin"/> Melatoniinia ei suositella maksan vajaatoimintaa sairastaville, koska heillä on alentunut melatoniinipoistuma, mikä voi johtaa päiväaikaisiin korkeisiin melatoniinipitoisuuksiin.<ref name="Kivelä"/>

Edeltävien reittien lisäksi melatoniinia kuluu sen toimiessa [[antioksidantti]]na. Näissä reaktioissa muun muassa melatoniinin [[pyrroli]]rengas aukeaa ja muodostuu N(1)-asetyyli-N(2)-formyyli-5-metoksikynuramiini (AFMK). Tämä voi muuntua N(1)-asetyyli-5-metoksikynuramiiniksi, joka voi edelleen muuntua muiksi aineiksi.<ref name=e/>

==Historia==
Vuonna 1917 nisäkkäiden [[Käpyrauhanen|käpyrauhasen]] syötön [[Nuijapää|nuijapäille]] havaittiin ensi kerran vaalentavan niiden ihonväriä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=CP McCord, FP Allen|Otsikko=Evidences associating pineal gland function with alterations in pigmentation|Julkaisu=Journal of Experimental Zoology|Ajankohta=1917|Vuosikerta=23|Numero=1|Sivut=207–224|Doi=10.1002/jez.1400230108|Issn=1097-010X|www=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.1400230108}}</ref><ref name=h>{{Lehtiviite|Tekijä=IV Zhdanova, HJ Lynch, RJ Wurtman|Otsikko=Melatonin: a sleep-promoting hormone|Julkaisu=Sleep|Ajankohta=1997|Vuosikerta=20|Numero=10|Sivut=899–907|Pmid=9415953|Doi=10.1093/sleep/20.10.899|Issn=0161-8105|www=https://academic.oup.com/sleep/article/20/10/899/2726010}}</ref> Tämän ja vastaavien koetulosten takia [[Aaron B. Lerner]] ja kollegat eristivät melatoniinin 1958 lehmän käpyrauhasesta [[Yalen yliopisto]]ssa pyrkiessään löytämään hoidon vitiligoon. Myöhemmät kokeet eivät tosin osoittaneet melatoniinin toimivan tähän sairauteen. He myös nimesivät aineen melatoniiniksi, sillä se vaalensi sammakoiden ja kalojen ihoa estämällä ihon [[melaniini]]en tuottoa.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=AB Lerner et al|Otsikko=Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes|Julkaisu=Journal of the American Chemical Society|Ajankohta=1958|Vuosikerta=80|Numero=10|Sivut=2587–2587|Doi=10.1021/ja01543a060|Issn=0002-7863|www=https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01543a060}}</ref><ref name=g>{{Lehtiviite|Tekijä=RJ Wurtman|Otsikko=Melatonin as a hormone in humans: a history|Julkaisu=The Yale Journal of Biology and Medicine|Ajankohta=1985|Vuosikerta=58|Numero=6|Sivut=547–552|Pmid=3914144|Issn=0044-0086|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2589962/}}</ref> 1959 Lerner ja kollegat selvittivät melatoniinin [[rakennekaava]]n ja että sitä on myös ihmisissä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=AB Lerner, JD Case, RV Heinzelman|Otsikko=Structure of melatonin|Julkaisu=Journal of the American Chemical Society|Ajankohta=1959|Vuosikerta=81|Numero=22|Sivut=6084–6085|Doi=10.1021/ja01531a060|Issn=0002-7863|www=https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01531a060}}</ref><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=AB Lerner et al|Otsikko=Melatonin in peripheral nerve|Julkaisu=Nature|Ajankohta=1959|Numero=4678|Sivut=1821–1821|Doi=10.1038/1831821a0|Issn=1476-4687|www=https://www.nature.com/articles/1831821a0|Kieli=en}}</ref> 1960 he myös havaitsivat ensimmäisinä sen annostelun aiheuttavan uneliaisuutta ihmisissä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=AB Lerner, JD Case|Otsikko=Melatonin|Julkaisu=Federation proceedings|Ajankohta=1960|Vuosikerta=19|Numero=1–2|Sivut=590–592|Issn=0014-9446|www=https://books.google.com/books?vid=UCSD:31822009506817}}</ref><ref name=h/>

[[Harvard Medical School]]in Mark Altschule ja Julian Kitay julkaisivat vuonna 1954 kirjan, johon he kokosivat tuolloisen tiedon käpyrauhasesta. Tiedon pohjalta esittivät käpyrauhasen läsnäolon hidastavan [[Sukupuolirauhaset|sukurauhasten]] kasvua eläimissä ja todistivat tämän poistamalla käpyrauhasen koehiiriltä kirurgisesti.<ref name=g/> 1959 Virginia Fiske ja kollegat havaitsivat valossa kasvaneiden rottien käpyrauhasten olevan pienempiä kuin pimeydessä kasvaneiden.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=VM Fiske, GK Bryant, J Putnam|Otsikko=Effect of light on the weight of the pineal in the rat|Julkaisu=Endocrinology|Ajankohta=1960|Vuosikerta=66|Numero=3|Sivut=489–491|Doi=10.1210/endo-66-3-489|Issn=0013-7227|www=https://academic.oup.com/endo/article/66/3/489/2775682}}</ref><ref name=g/> Myöhemmin Fiske ja kollegat osoittivat valon taas kasvattavan rottien sukurauhasia. Tällöin ajatus siitä, että käpyrauhanen erittää valon vaikutuksesta jotakin [[hormoni]]a, vaikutti mahdolliselta. Vuoteen 1961 mennessä tämä oli todistettu muun muassa [[Richard Wurtman]]in ja kollegoiden suorittamissa kokeissa, joissa eri valoisuusasteille altistuneisiin rottiin annosteltiin käpyrauhasuutetta. Hormoni oli kuitenkin vielä tuolloin tuntematon.<ref name=g/>

[[Julius Axelrod]] eristi vuonna 1962 melatoniinin tuotossa tärkeän [[asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi]]n (ASMT) lehmän käpyrauhasesta (katso: [[Melatoniini#Biosynteesi|biosynteesi]]).<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=J Axelrod, H Weissbach|Otsikko=Purification and properties of hydroxyindole-O-methyl transferase|Julkaisu=The Journal of Biological Chemistry|Ajankohta=1961|Vuosikerta=236|Numero=1|Sivut=211–213|Pmid=13685335|Issn=0021-9258|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925818644588/pdf}}</ref><ref name=g/> Löydös osoitti, että melatoniini muodostuu käpyrauhasessa [[tryptofaani]]sta, eikä se esimerkiksi päädy sinne muista kudoksista.<ref name=h/> Richard Wurtman ja Julius Axelrod alkoivat yhdessä selvittämään käpyrauhasen tuntematonta hormonia. Axelrod ehdotti sen ehkä olevan melatoniini. Arvaus oli oikea ja 1963 he julkaisivat Bethesdan [[National Institutes of Health]]issa suorittamien kokeidensa tulokset, joissa melatoniinin annostelun ja valon osoitettiin vaikuttavan rottien [[Munasarja|munasarjojen]] massaan.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=RJ Wurtman, J Axelrod, EW Chu|Otsikko=Melatonin, a pineal substance: effect on the rat ovary|Julkaisu=Science|Ajankohta=1963|Vuosikerta=141|Numero=3577|Sivut=277–278|Pmid=14002083|Doi=10.1126/science.141.3577.277|Issn=0036-8075|www=https://science.sciencemag.org/content/141/3577/277}}</ref><ref name=g/>

1970-luvulle tultaessa melatoniinin osallisuudesta unirytmiin oli kertynyt paljon tietoa alkaen edellä mainitusta Lernerin ja kollegoiden vuoden 1960 kokeesta.<ref name=h/> Sen rooli unirytmin säätelyssä oli varmaa viimeistään vuonna 1975, jolloin Richard Wurtman ja kollegat osoittivat ihmisvirtsan melatoniinipitoisuuden olevan suurin yöllä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=HJ Lynch et al|Otsikko=Daily rhythm in human urinary melatonin|Julkaisu=Science|Ajankohta=1975|Vuosikerta=187|Numero=4172|Sivut=169–171|Pmid=1167425|Doi=10.1126/science.1167425|Issn=0036-8075|www=https://science.sciencemag.org/content/187/4172/169}}</ref><ref name=h/>


==Katso myös==
==Katso myös==
*[[Agomelatiini]]
* [[5-Metoksitryptamiini]], melatoniinin [[aineenvaihdunta]]tuote.
* [[Agomelatiini]]


==Lähteet==
==Lähteet==
{{viitteet|sarakkeet}}
<references />


== Aiheesta muualla ==
==Aiheesta muualla==
{{commonscat}}
{{commonscat}}
*[https://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB01389 Human Metabolome Database: Melatonin]
*[http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=896 PubChem: Melatonin] {{en}}
*[http://www.drugbank.ca/drugs/DB01065 DrugBank: Melatonin] {{en}}
*[https://www.kegg.jp/entry/D08170 KEGG: Melatonin]
*[https://www.chemblink.com/products/73-31-4.htm ChemBlink: Melatonine]
*[http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB01389 Human Metabolome Database: Melatonin] {{en}}
*[http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?C01598+-kcf KEGG: Melatonin] {{en}}
*[http://www.chemblink.com/products/73-31-4.htm ChemBlink: Melatonine] {{en}}

{{Tryptamiinit}}
{{Tryptamiinit}}
{{Metatieto}}
{{Metatieto}}

[[Luokka:Aivojen välittäjäaineet]]
[[Luokka:Aivojen välittäjäaineet]]
[[Luokka:Aminohappojohdannaishormonit]]
[[Luokka:Aminohappojohdannaishormonit]]

Versio 8. helmikuuta 2021 kello 20.46

Melatoniini
Melatoniini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
N-[2-(5-Metoksi-1H-indoli-3-yyli)etyyli]asetamidi
Tunnisteet
CAS-numero 73-31-4
ATC-koodi N05CH01
PubChem CID 896
DrugBank DB01065
Kemialliset tiedot
Kaava C13H16N2O2 
Moolimassa 232.28 g/mol
SMILES Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste 116–120 °C [1]
Liukoisuus veteen 2 g/l 20 °C[1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 15% (2–4 mg nieltynä)[2]
Metabolia pääosin maksan CYP1A2[3]
Puoliintumisaika 60–65 min (2–4 mg nieltynä)[2]
Ekskreetio virtsa[1]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

?

Reseptiluokitus


Antotapa suun kautta[4]

Melatoniini on hormoni, antioksidantti ja unilääke. Tiettävästi kaikki eläimet, kasvit ja muut eukaryootit sekä bakteerit tuottavat sitä, joissa se toimii ensisijaisesti antioksidanttina. Eläimissä siitä pääosa muodostuu mitokondrioissa. Kasveissa sitä muodostuu mitokondrioissa ja kloroplasteissa. Näissä soluelimissä tuotetun melatoniinin vaikutus kohdistuu vain sitä tuottaneeseen soluun koko eliön sijaan. Eläimissä ja kasveissa on melatoniinireseptoreita, joihin melatoniini voi sitoutua ja vaikuttaa siten näiden eliöiden toimintoihin. Monissa eläimissä melatoniinireseptorit vaikuttavat muun muassa uni-valverytmin, immuunijärjestelmän tai lisääntymisen säätelyyn.[5]

Ihmisissä ja muissa selkärankaisissa melatoniinia muodostuu hieman myös käpyrauhasessa. Rauhasen melatoniini vaikuttaa koko kehoon, sillä se erittyy verenkiertoon. Normaalisti sitä erittyy eniten yöllä ja vähiten päivällä. Ympäristön valo ohjaa tätä melatoniinin erityksen vuorokausirytmiä, sillä silmien altistus valolle vähentää ja pimeys lisää melatoniinin eritystä rauhasesta. Ihmisissä ja muissa päiväeläimissä verenkierron melatoniini aiheuttaa uneliaisuutta melatoniinireseptorivälitteisesti.[5]

Melatoniinia käytetään Suomessa ja monissa muissa maissa unettomuuden hoitoon.[6][4] Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa nieltynä. Ainakin aikuisilla melatoniinin lyhytaikaista käyttöä voidaan pitää turvallisena. Sen yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus päiväsaikaan, päänsärky ja sekavuus, mutta nämäkin ovat harvinaisia.[4] Melatoniini voi kuitenkin vuorovaikuttaa joidenkin lääkkeiden kanssa, eikä sen käyttöä suositella raskaana oleville tai imettäville.[7]

Kemialliset ominaisuudet ja valmistus

Melatoniini on tryptamiinijohdannainen. Se on valkea tai kellertävä kiteinen jauhe. Se on vähäliukoinen veteen: sen liukoisuus 20 °C veteen on 2 g/l ja 50 °C veteen 5 g/l. 20 °C:ssa melatoniinin liukoisuus etanoliin on 182 g/l, etyyliasetaattiin 16 g/l ja asetoniin 150 g/l.[1]

Vuonna 2018 esitetyn arvion mukaan pääosa lääkkeiden ja ravintolisien melatoniinista on tuotettu synteettisesti. Taloudellisimmat synteesit käyttävät lähtöaineena 5-metoksi-3-indoliasetonitriiliä tai ftaali-imidiä. Muita mahdollisia lähtöaineita ovat esimerkiksi 5-metoksi-3-(2-nitroetyyli)-indoli tai 5-metoksitryptamiini.[8]

Lääkekäyttö

Melatoniinia käytetään unettomuuden hoitoon eri maissa. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa (mg) nieltynä.[4] Melatoniinia on Suomessa saatavilla lyhytvaikutteisina tabletteina ja pitkävaikutteisina depottabletteina, joissa melatoniinin maksimivaikutus alkaa vasta noin 1–3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.[9] Suomessa melatoniini on lääke ja lisäravinne. Suomessa 1 mg tai vähemmän melatoniinia käyttöannoksessa sisältävien valmisteiden ostoon ei vaadita lääkereseptiä.[9]

Suomen käypä hoito -suositusten mukaan melatoniinia voidaan käyttää hoitamaan esimerkiksi aikaerorasitusta ja viivästynyttä unijaksoa. Pitkävaikutteista melatoniinia taas voidaan käyttää pitkäaikaisen unettomuuden hoitoon. Käypä hoito -suositusten mukaan melatoniini ei kuitenkaan tehoa esimerkiksi vuorotyön tai jonkin perussairauden aiheuttamaan unettomuuteen.[6]

Haittavaikutukset

Melatoniinia 2 milligrammaa vuorokaudessa käyttävistä enintään yhdellä sadasta voi ilmetä rintakipua. Enintään yhdellä tuhannesta ilmeneviä haittoja taas voivat olla tajuttomuus tai pyörtyminen, vaikea rasitusrintakipu, sydämentykytys, masennus, näöntarkkuuden heikkeneminen, näön hämärtyminen, sekavuus, huimaus, punasolujen ilmestyminen virtsaan, matala veren valkosolumäärä, matala verihiutalemäärä (lisää verenvuodon ja mustelmien riskiä) tai psoriasis. Melatoniinilla on edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi vielä harvinaisempia haittavaikutuksia.[7]

Vasta-aiheet ja vuorovaikutukset

Melatoniinin vaikutusta raskauteen ei tunneta ja sen on osoitettu päätyvän imettäjän maitoon, joten melatoniinin käyttöä ei suositella raskaana oleville tai imettäville.[7]

Etanolia ei tule käyttää melatoniinin kanssa, sillä se heikentää melatoniinin unettavia vaikutuksia. Bentsodiatsepiinit ja muut sedatiivit voivat taas vahvistaa melatoniinin vaikutuksia.[7]

Ihmisissä melatoniini hajoaa lähinnä CYP1A2-välitteisesti (katso: farmakologia). Siksi CYP1A2:ta ja muiden melatoniinia hajottavien entsyymien tehoa vähentävät tai lisäävät aineet voivat vastaavasti lisätä tai vähentää melatoniinin määrää kehossa ja siten sen tehoa.[3] Eritoten fluvoksamiini, joka estää CYP1A2:tä ja CYP2C19:tä, tehostaa voimakkaasti melatoniinin vaikutusta, joten sen ja melatoniinin yhteiskäytön kanssa tulee olla varovainen. Muita melatoniinin tehoa aineenvaihdunnan kautta vahvistavia aineita ovat esimerkiksi simetidiini, estrogeenit (esimerkiksi ehkäisyvalmisteet tai hormonikorvaushoito), kinolonit, 5-metoksipsoraleeni ja 8-metoksipsoraleeni. Melatoniinin vaikutusta aineenvaihdunnan kautta heikentäviä asioita ovat esimerkiksi tupakointi, karbamatsepiini ja rifampisiini.[7]

Yliannostus

Isojakin melatoniiniannoksia voidaan pitää verrattain turvallisina. Esimerkiksi eräässä kokeessa terveille aikuisille miehille pistettiin 100 milligrammaa (mg) melatoniinia verenkiertoon ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Miesten veriplasman melatoniinipitoisuuden maksimi oli 12 515 nanogrammaa per millilitra (ng/ml).[10] Taas toisessa kokeessa aikuiset ihmiset nielivät gramman (1000 mg) melatoniinia päivittäin kuukauden ajan ja uneliaisuuden havaittiin olevan ainoa haittavaikutus.[11] Kuitenkin eräässä tapauksessa elossa selvinnyt 16-vuotias tyttö alkoi potemaan infuusion vaatinutta alhaista verenpainetta usean päivän ajan (paine oli alimmillaan 50/21 mmHg) nieltyään kertomansa mukaan 180 mg melatoniinia hitaasti imeytyvinä depottabletteina. Potilaan virtsasta tosin löydettiin myös muita lääkeaineita, eikä veren melatoniinipitoisuutta kerrottu mitattaneen.[12] Lisäksi tunnetaan tapaus, jossa 40–50 mg melatoniinia päivittäin saanut 3-kuinen vauva kuoli, mutta kuolinsyytä ei saatu selville. Vauvan veren melatoniinipitoisuus oli 1400 ng/ml.[13]

Hiirissä melatoniinin LD50 on 1168 milligrammaa melatoniinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) vatsakalvon sisään pistettynä, 1250 mg/kg suun kautta ja 472 mg/kg verenkiertoon pistettynä. Hiirissä ja rotissa yliannostus aiheuttaa yleensä jalkojen ja korvien punastumista, piloerektion, riippuluomisuutta, lihasheikkoutta, ataksiaa, kehon lämpötilan laskua ja hengityskatkon aiheuttaman kuoleman.[1]

Biologinen toiminta

Ilmeisesti kaikki kasvit, eläimet, sienet ja bakteerit tuottavat melatoniinia.[5] Arkkien ei tiedetä tuottavan sitä.[14] Selkärankaisissa sitä erittyy käpyrauhasesta verenkiertoon valon vaikutuksesta osana unirytmiä, mutta tätä ilmiötä on tutkittu lähinnä nisäkkäissä. Tiettävästi kaikissa päivä- ja yöeläimissä käpyrauhasen melatoniinin eritys on suurinta pimeimpään vuorokauden aikaan. Päiväeläimissä veren melatoniini sitoutuu melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se aiheuttaa uneliaisuuden tunteen.[5] Yöeläimissä se taas ei aiheuta uneliaisuutta.[15] Melatoniinireseptorit vaikuttavat eläimissä myös immuunijärjestelmään, lisääntymiseen ja joihinkin muihin toimintoihin. Kasveissa näiden reseptorien aktivaatio taas vaikuttaa ainakin ilmarakojen sulkeutumiseen. Selkärankaisissa pääosa melatoniinista muodostuu käpyrauhasen sijaan mitokondrioissa, joista se ei erity verenkiertoon. Kasveissa melatoniinia muodostuu kloroplasteissa. Melatoniini toimii mitokondrioissa, kloroplasteissa ja bakteereissa hapettumisenestoaineena.[5]

Uni-valverytmi

Ihmisissä ja muissa nisäkkäissä käpyrauhasperäisen vereen erittyvän melatoniinin määrä vähenee kun silmät altistuvat valolle.[16] Päiväeläimissä melatoniini säätele osaltaan unirytmiä ja sen suuri pitoisuus veressä aiheuttaa uneliaisuutta. Yöeläimetkin erittävät melatoniinia valon vaikutuksesta, mutta se ei tiettävästi osallistu niiden uni-valverytmiin.[15] Verestä melatoniini sitoutuu solujen melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se vaikuttaa unirytmiin.[5]

Melatoniinin eritys valon vaikutuksesta tapahtuu verkkokalvon valoherkkien verkkokalvon gangliosolujen (ipRGC:iden) opsiineihin kuuluvien melanopsiiniproteiinien reagoidessa 480 nanometrin aallonpituuden fotoneihin eli siniseen valoon. ipRGC:t lähettävät tällöin retinohypotalamista reittiä pitkin hermosignaaleita suprakiasmaattiseen tumakkeeseen (SCN). SCN taas lähettää käpyrauhaselle melatoniinin eritystä vähentäviä hermosignaaleita. Näköaistin saama valo vaikuttaa kuitenkin myös melatoniinin eritykseen, sillä SCN:n toiminta on riippuvaista talamuksen ulommasta polvitumakkeesta (LGL), johon tappisolut ja sauvasolut vaikuttavat genikulohypotalamisen reitin kautta. Raphe-tumake vaikuttaa myös SCN:n toimintaan. Tämän lisäksi tappisolujen aktiivisuus vaikuttaa läheisten ipRGC:iden aktiivisuuteen ja siten niiden retinohypotalamiselle reitille lähettämiin signaaleihin.[16]

Ihmiset tuottavat käpyrauhasessaan keskimäärin 40 mikrogrammaa melatoniinia vuorokaudessa ja siitä pääosa erittyy yöllä kello 20–4.[17] Käpyrauhasperäinen tuotanto kuitenkin vaihtelee vahvasti iän mukaan. Yksilöidenkin välinen vaihtelu voi olla suurta. Vastasyntyneillä tuotto on vähäistä, mutta se kasvaa voimakkaasti 1–3 vuotiaaksi asti. Sitten se vähenee likimain eksponentiaalisesti ihmisen vanhetessa. Erään poikittaistutkimuksen mukaan 6-kuukautisilla on vuorokaudessa enimmillään 27 pikogrammaa melatoniinia millilitrassa veriseerumia (pg/ml), 1–3-vuotiailla 330 pg/ml, 15–20-vuotiailla 63 pg/ml ja 70–90-vuotiailla 29 pg/ml.[18] Edeltävää tutkimusta laajemman systemaattisen katsauksen mukaan veriplasman tai -seerumin melatoniinin vuorokauden maksimipitoisuus 65–70-vuotiailla on 49 pg/ml, 70–75-vuotiailla 40 pg/ml ja yli 75-vuotiailla 28 pg/ml. Katsauksessa yksilöiden maksimipitoisuus oli äärimmillään 11–91 pg/ml.[19]

Jatkuvassa pimeässä tai valossa olevat ihmiset erittävät melatoniinia sykleittäin kuten muutkin ihmiset, mutta syklin pituus näissä olosuhteissa on 24.2–24.9 tuntia normaalin 24 tunnin sijaan.[20] Sykli on vääristynyt samalla tapaa sellaisilla sokeilla ihmisillä, joilla ympäristön valoisuudesta kertovat hermosignaalit eivät saavuta unirytmistä vastaavia aivoalueita. Tämän tyyppisillä sokeilla ei ole pupillireaktiota.[21][20] Sokeus, jatkuva pimeys tai jatkuva valo siis pidentävät unirytmiä jopa tunnilla joka päivä.[20] Tämä voi aiheuttaa säännöllisesti toistuvia unettomuusjaksoja henkilön joutuessa mukautumaan ympäristön noudattamaan vuorokausirytmiin oman sisäisen kellonsa sijaan.[21] Ihmisissä käpyrauhasen kirurginen poisto esimerkiksi aivokasvainten tai jonkin muun syyn takia aiheuttaa vakavia univaikeuksia, jotka voidaan korjata melatoniinilisällä.[20]

Antioksidanttitoiminto

Mitokondrioissa ja kloroplasteissa muodostuu melatoniinia jatkuvasti, eikä pulssimaisesti, kuten käpyrauhasessa. Näissä soluelimissä melatoniini toimii antioksidanttina, joka suojaa niitä soluhengityksen ja fotosynteesin seurauksena muodostuneilta happiradikaaleilta. Melatoniini toimii antioksidanttina myös bakteereissa.[5]

Askorbiinihappo (C-vitamiini), α-tokoferoli (E-vitamiini) ja jotkin muut eliöiden antioksidantit voidaan toistuvasti pelkistää radikaalireaktion jälkeen takaisin antioksidanteiksi. Melatoniinia taas ei voida kierrättää ja se hupenee näissä reaktioissa. Radikaaleja neutraloidessaan melatoniinin radikaalien elektroneja vastaanottava pyrrolirengas aukeaa lopulta ja melatoniini muuntuu erilaisiksi aineenvaihduntatuotteiksi. Yksi melatoniinimolekyyli aineenvaihduntatuotteineen voi neutraloida enintään noin 10 radikaalia.[22]

Lisääntymisen säätely

Maapallon napa-alueiden lähellä melatoniinin tuotto kasvaa eläimissä pimeään vuodenaikaan ja vähene valoisaan aikaan. Tietyissä eläinlajeissa tämä vaihtelu säätelee lajin kiima-aikaa eli kykyä tai halua lisääntyä. Esimerkiksi lampaissa valon vähenemisen takia kasvanut melatoniinin tuotto laukaisee niissä ovulaatiokierron, jolloin lampaat voivat tulla raskaaksi. Melatoniinin väheneminen taas pysäyttää ovulaation. Melatoniini ei tosin suoraan vastaa lampaiden lisääntymisen ajankohdan säätelystä, vaan pikemmin tahdistaa sitä vuodenaikaan sopivaksi. Toisissa eläinlajeissa, kuten kultahamstereissa ja venäjänkääpiöhamstereissa, melatoniini vähentää lisääntymistaipumusta, jonka takia ne lisääntyvät valoisaan vuodenaikaan.[23] Myös ihmissä melatoniini vaikuttaa lisääntymiseen melatoniinireseptorivälitteisesti, mutta tämä vaikutus ole suuri.[24]

Evolutiivinen selitys edellä mainituille kahdenlaisille vaikutuksille tiettyjen eläinlajien välillä on se, että on edullista että pitkään raskaana olevat lajit lisääntyvät talvella ja synnyttävät keväällä tai kesällä, jolloin on saatavilla eniten ravintoa ja niiden jälkeläisillä on parhaat selviytymismahdollisuudet. Lyhyen aikaa raskaana olevilla lajeilla taas lisääntyminen keväällä kannattaa, jotta jälkeläiset syntyvät viimeistään kesällä.[23]

Pitoisuudet ruuissa

Melatoniinia on luontaisesti monissa ruuissa. Normaalikokoisissa ruoka-annoksissa sitä on kuitenkin usein vain muutamia kymmeniä tai satoja nanogrammoja. Pitoisuudet ovat siis matalia verrattuna lääke- tai ravintolisävalmisteisiin, joissa sitä on usein muutama milligramma. Ihminen voisi saada ravinnostaan siksi enintään muutaman mikrogramman melatoniinia vuorokaudessa. Tämän lisäksi nieltynä käytetyn melatoniinin hyötyosuus on matala (katso: farmakologia). Näiden syiden takia ruokavalion melatoniinin ei ole havaittu vaikuttavan esimerkiksi nukahtamiseen.[17]

Biosynteesi

Melatoniinia pystyvät tuottamaan tiettävästi kaikki kasvit, eläimet, sienet ja bakteerit. Tämän kyvyn on arveltu kehittyneen varhaisissa bakteereissa suuren happetumistapahtuman jälkeen noin 2.5 miljardia vuotta sitten. Tämä kyky on sitten vallitsevan teorian mukaan siirtynyt kloroplastien ja mitokondrioiden mukana monisoluisiin eukaryootteihin. Eläinten kohdalla melatoniinin tuottoa on tutkittu eniten selkärankaisten ja eritoten nisäkkäiden kohdalla. Selkärankaisten uskotaan tuottavan pääosan (jopa 99%) kehonsa melatoniinista mitokondrioiden matriksissa, joista se ei päädy verenkiertoon. Vereen melatoniinin taas erittää käpyrauhanen.[5]

Serotoniini-N-asetyylitransferaasi (AANAT) ja asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi (ASMT) muuntavat serotoniinin melatoniiniksi. Toisin kuin kuvassa, ASMT voi myös suorittaa katalyysin ennen AANAT:tä.

Melatoniinia tuottaessaan eläimet muuntavat tryptofaania tryptofaanihydroksylaasilla 5-hydroksitryptofaaniksi, jonka ne muuntavat dopadekarboksilaasilla serotoniiniksi. Tämän eläimet muuntavat asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasin (ASMT) ja serotoniini-N-asetyylitransferaasin (AANAT) katalysoimilla reaktioilla melatoniiniksi. AANAT voi myös suorittaa katalyysin ennen ASMT:tä.[5]

Kasveissa melatoniini muodostuu kloroplasteissa. Niissä tryptofaani, joka on yleensä muodostunut sikimihaposta, muuntuu tryptofaanidekarboksylaasilla (EC-numero 4.1.1.105) tryptamiiniksi, joka muuntuu sitten tryptamiini-5-hydroksylaasilla serotoniiniksi. Kuten eläimet, kasvit voivat muuntaa tämän ASMT:n ja AANAT:n avulla melatoniiniksi. Kasveissa kaffeaatti-O-metyylitransferaasi (EC 2.1.1.68) voi vaihtoehtoisesti suorittaa saman reaktion kuin ASMT.[5]

Farmakologia

Ihmisissä nielemällä käytetyn melatoniinin hyötyosuus on vaihdellut merkittävästi eri mittauksissa, mutta se on yleisesti ottaen matala. Pääosa annoksesta ei imeydy tai hajoaa ensikierron metaboliassa.[17] Esimerkiksi eräässä kokeessa paastonneilla aikuisilla 2–4 milligramman (mg) niellyin annoksin melatoniinin hyötyosuus oli noin 15% ja sen maksimipitoisuus veressä saavutettiin 52–60 minuutissa annoksen ottamisesta. Mittauksessa melatoniinin eliminaation puoliintumisaika oli noin tunnin.[2]

6-Hydroksimelatoniini.

Eläimissä veren melatoniini hajoaa pääosin maksassa, jossa eri P450-entsyymit hapettavat sen 6-hydroksimelatoniiniksi. Ihmisissä näistä entsyymeistä pääosan tästä tekee CYP1A2. Myös CYP1A1 ja maksan ulkopuolinen CYP1B1 pystyvät tähän reaktioon.[3][25] Ihmisissä 6-hydroksimelatoniinista noin 70% sulfatoituu 6-sulfatoksimelatoniiniksi ja 6% glukuronidoituu 6-hydroksimelatoniinin glukuronidiksi. Nämä tuotteet poistuvat virtsaan. 1–2 mg niellyistä melatoniiniannoksista vain alle 1% poistuu muuntumattomana melatoniinina virtsaan.[1]

Vaihtoehtoisesti CYP2C19 ja pienemmässä määrin myös CYP1A2 voi demetyloida melatoniinin N-asetyyliserotoniiniksi, joka voi muuntua esimerkiksi takaisin melatoniiniksi asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasilla eli ASMT:llä (katso: biosynteesi).[3]

Edeltävien reittien lisäksi melatoniinia kuluu sen toimiessa antioksidanttina. Näissä reaktioissa muun muassa melatoniinin pyrrolirengas aukeaa ja muodostuu N(1)-asetyyli-N(2)-formyyli-5-metoksikynuramiini (AFMK). Tämä voi muuntua N(1)-asetyyli-5-metoksikynuramiiniksi, joka voi edelleen muuntua muiksi aineiksi.[22]

Historia

Vuonna 1917 nisäkkäiden käpyrauhasen syötön nuijapäille havaittiin ensi kerran vaalentavan niiden ihonväriä.[26][27] Tämän ja vastaavien koetulosten takia Aaron B. Lerner ja kollegat eristivät melatoniinin 1958 lehmän käpyrauhasesta Yalen yliopistossa pyrkiessään löytämään hoidon vitiligoon. Myöhemmät kokeet eivät tosin osoittaneet melatoniinin toimivan tähän sairauteen. He myös nimesivät aineen melatoniiniksi, sillä se vaalensi sammakoiden ja kalojen ihoa estämällä ihon melaniinien tuottoa.[28][29] 1959 Lerner ja kollegat selvittivät melatoniinin rakennekaavan ja että sitä on myös ihmisissä.[30][31] 1960 he myös havaitsivat ensimmäisinä sen annostelun aiheuttavan uneliaisuutta ihmisissä.[32][27]

Harvard Medical Schoolin Mark Altschule ja Julian Kitay julkaisivat vuonna 1954 kirjan, johon he kokosivat tuolloisen tiedon käpyrauhasesta. Tiedon pohjalta esittivät käpyrauhasen läsnäolon hidastavan sukurauhasten kasvua eläimissä ja todistivat tämän poistamalla käpyrauhasen koehiiriltä kirurgisesti.[29] 1959 Virginia Fiske ja kollegat havaitsivat valossa kasvaneiden rottien käpyrauhasten olevan pienempiä kuin pimeydessä kasvaneiden.[33][29] Myöhemmin Fiske ja kollegat osoittivat valon taas kasvattavan rottien sukurauhasia. Tällöin ajatus siitä, että käpyrauhanen erittää valon vaikutuksesta jotakin hormonia, vaikutti mahdolliselta. Vuoteen 1961 mennessä tämä oli todistettu muun muassa Richard Wurtmanin ja kollegoiden suorittamissa kokeissa, joissa eri valoisuusasteille altistuneisiin rottiin annosteltiin käpyrauhasuutetta. Hormoni oli kuitenkin vielä tuolloin tuntematon.[29]

Julius Axelrod eristi vuonna 1962 melatoniinin tuotossa tärkeän asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasin (ASMT) lehmän käpyrauhasesta (katso: biosynteesi).[34][29] Löydös osoitti, että melatoniini muodostuu käpyrauhasessa tryptofaanista, eikä se esimerkiksi päädy sinne muista kudoksista.[27] Richard Wurtman ja Julius Axelrod alkoivat yhdessä selvittämään käpyrauhasen tuntematonta hormonia. Axelrod ehdotti sen ehkä olevan melatoniini. Arvaus oli oikea ja 1963 he julkaisivat Bethesdan National Institutes of Healthissa suorittamien kokeidensa tulokset, joissa melatoniinin annostelun ja valon osoitettiin vaikuttavan rottien munasarjojen massaan.[35][29]

1970-luvulle tultaessa melatoniinin osallisuudesta unirytmiin oli kertynyt paljon tietoa alkaen edellä mainitusta Lernerin ja kollegoiden vuoden 1960 kokeesta.[27] Sen rooli unirytmin säätelyssä oli varmaa viimeistään vuonna 1975, jolloin Richard Wurtman ja kollegat osoittivat ihmisvirtsan melatoniinipitoisuuden olevan suurin yöllä.[36][27]

Katso myös

Lähteet

  1. ↑ a b c d e f J Angerer et al: Opinion on melatonin. European Commission, 2010. ISBN 9789279127380. Teoksen verkkoversio. doi:10.2772/23346.
  2. ↑ a b c RL DeMuro et al: The absolute bioavailability of oral melatonin. Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 40. vsk, nro 7, s. 781–784. PubMed:10883420. doi:10.1177/00912700022009422. ISSN 0091-2700. Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ a b c d R Hardeland: Melatonin metabolism in the central nervous system. Current Neuropharmacology, 2010, 8. vsk, nro 3, s. 168–181. PubMed:21358968. doi:10.2174/157015910792246244. ISSN 1570-159X. Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ a b c d FMC Besag et al: Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review. CNS drugs, 2019, 33. vsk, nro 12, s. 1167–1186. PubMed:31722088. doi:10.1007/s40263-019-00680-w. ISSN 1179-1934. Artikkelin verkkoversio.
  5. ↑ a b c d e f g h i j D Zhao et al: Melatonin synthesis and function: evolutionary history in animals and plants. Frontiers in Endocrinology, 2019, 10. vsk, nro 249. PubMed:31057485. doi:10.3389/fendo.2019.00249. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
  6. ↑ a b Unettomuus kaypahoito.fi. 26.6.2020. Viitattu 2.2.2021.
  7. ↑ a b c d e Circadin, INN-melatonin ema.europa.eu. Viitattu 8.2.2020.
  8. ↑ MB Arnao, J Hernández-Ruiz: The potential of phytomelatonin as a nutraceutical. Molecules: A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry, 2018, 23. vsk, nro 1. PubMed:29361780. doi:10.3390/molecules23010238. ISSN 1420-3049. Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ a b Timo Partonen: Melatoniini ja uni kaypahoito.fi. 3.12.2015. Viitattu 2.2.2021.
  10. ↑ LPH Andersen et al: Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans. Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 56. vsk, nro 3, s. 324–329. PubMed:26184078. doi:10.1002/jcph.592. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ JJ Nordlund, AB Lerner: The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1977, 45. vsk, nro 4, s. 768–774. PubMed:914981. doi:10.1210/jcem-45-4-768. ISSN 0021-972X. Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ HE Johnson et al: Severe hypotension in an adolescent after a melatonin overdose. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2019, 29. vsk, nro 9, s. 726–727. PubMed:31553200. doi:10.1089/cap.2019.0108. ISSN 1044-5463. Artikkelin verkkoversio.
  13. ↑ ET Shimomura et al: Case report of sudden death in a twin infant given melatonin supplementation: a challenging interpretation of postmortem toxicology. Forensic Science International, 2019, 304. vsk, nro 109962. doi:10.1016/j.forsciint.2019.109962. ISSN 0379-0738. Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ D Tan et al: Fundamental issues related to the origin of melatonin and melatonin isomers during evolution: relation to their biological functions. International Journal of Molecular Sciences, 2014, 15. vsk, nro 9, s. 15858–15890. PubMed:25207599. doi:10.3390/ijms150915858. ISSN 1422-0067. Artikkelin verkkoversio.
  15. ↑ a b AV Gandhi et al: Melatonin is required for the circadian regulation of sleep. Neuron, 2015, 85. vsk, nro 6, s. 1193–1199. PubMed:25754820. doi:10.1016/j.neuron.2015.02.016. ISSN 0896-6273. Artikkelin verkkoversio.
  16. ↑ a b C Blume, C Garbazza, M Spitschan: Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood. Somnologie, 2019, 23. vsk, nro 3, s. 147–156. PubMed:31534436. doi:10.1007/s11818-019-00215-x. ISSN 1432-9123. Artikkelin verkkoversio.
  17. ↑ a b c DJ Kennaway: Melatonin rich foods in our diet: food for thought or wishful thinking? Food & Function, 2020, 11. vsk, nro 11, s. 9359–9369. PubMed:33170194. doi:10.1039/d0fo02563a. ISSN 2042-650X. Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ F Waldhauser et al: Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1988, 66. vsk, nro 3, s. 648–652. PubMed:3350912. doi:10.1210/jcem-66-3-648. ISSN 0021-972X. Artikkelin verkkoversio.
  19. ↑ RM Scholtens et al: Physiological melatonin levels in healthy older people: A systematic review. Journal of Psychosomatic Research, 2016, 86. vsk, s. 20–27. PubMed:27302542. doi:10.1016/j.jpsychores.2016.05.005. ISSN 1879-1360. Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ a b c d R Brennan, JE Jan, CJ Lyons: Light, dark, and melatonin: emerging evidence for the importance of melatonin in ocular physiology. Eye, 2007, 21. vsk, nro 7, s. 901–908. PubMed:17001324. doi:10.1038/sj.eye.6702597. ISSN 1476-5454. Artikkelin verkkoversio.
  21. ↑ a b CA Czeisler et al: Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. The New England Journal of Medicine, 1995, 332. vsk, nro 1, s. 6–11. PubMed:7990870. doi:10.1056/NEJM199501053320102. ISSN 0028-4793. Artikkelin verkkoversio.
  22. ↑ a b JR Johns, JA Platts: Theoretical insight into the antioxidant properties of melatonin and derivatives. Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12. vsk, nro 39, s. 7820–7827. PubMed:25164170. doi:10.1039/c4ob01396d. ISSN 1477-0539. Artikkelin verkkoversio.
  23. ↑ a b PW Weems, RL Goodman, MN Lehman: Neural mechanisms controlling seasonal reproduction: principles derived from the sheep model and its comparison with hamsters. Frontiers in neuroendocrinology, 2015, 37. vsk, s. 43–51. PubMed:25582913. doi:10.1016/j.yfrne.2014.12.002. ISSN 0091-3022. Artikkelin verkkoversio.
  24. ↑ JM Olcese: Melatonin and female reproduction: an expanding universe. Frontiers in Endocrinology, 2020, 11. vsk. PubMed:32210911. doi:10.3389/fendo.2020.00085. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
  25. ↑ X Ma et al: Metabolism of melatonin by human cytochromes p450. Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, 2005, 33. vsk, nro 4, s. 489–494. PubMed:15616152. doi:10.1124/dmd.104.002410. ISSN 0090-9556. Artikkelin verkkoversio.
  26. ↑ CP McCord, FP Allen: Evidences associating pineal gland function with alterations in pigmentation. Journal of Experimental Zoology, 1917, 23. vsk, nro 1, s. 207–224. doi:10.1002/jez.1400230108. ISSN 1097-010X. Artikkelin verkkoversio.
  27. ↑ a b c d e IV Zhdanova, HJ Lynch, RJ Wurtman: Melatonin: a sleep-promoting hormone. Sleep, 1997, 20. vsk, nro 10, s. 899–907. PubMed:9415953. doi:10.1093/sleep/20.10.899. ISSN 0161-8105. Artikkelin verkkoversio.
  28. ↑ AB Lerner et al: Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. Journal of the American Chemical Society, 1958, 80. vsk, nro 10, s. 2587–2587. doi:10.1021/ja01543a060. ISSN 0002-7863. Artikkelin verkkoversio.
  29. ↑ a b c d e f RJ Wurtman: Melatonin as a hormone in humans: a history. The Yale Journal of Biology and Medicine, 1985, 58. vsk, nro 6, s. 547–552. PubMed:3914144. ISSN 0044-0086. Artikkelin verkkoversio.
  30. ↑ AB Lerner, JD Case, RV Heinzelman: Structure of melatonin. Journal of the American Chemical Society, 1959, 81. vsk, nro 22, s. 6084–6085. doi:10.1021/ja01531a060. ISSN 0002-7863. Artikkelin verkkoversio.
  31. ↑ AB Lerner et al: Melatonin in peripheral nerve. Nature, 1959, nro 4678, s. 1821–1821. doi:10.1038/1831821a0. ISSN 1476-4687. Artikkelin verkkoversio. en
  32. ↑ AB Lerner, JD Case: Melatonin. Federation proceedings, 1960, 19. vsk, nro 1–2, s. 590–592. ISSN 0014-9446. Artikkelin verkkoversio.
  33. ↑ VM Fiske, GK Bryant, J Putnam: Effect of light on the weight of the pineal in the rat. Endocrinology, 1960, 66. vsk, nro 3, s. 489–491. doi:10.1210/endo-66-3-489. ISSN 0013-7227. Artikkelin verkkoversio.
  34. ↑ J Axelrod, H Weissbach: Purification and properties of hydroxyindole-O-methyl transferase. The Journal of Biological Chemistry, 1961, 236. vsk, nro 1, s. 211–213. PubMed:13685335. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  35. ↑ RJ Wurtman, J Axelrod, EW Chu: Melatonin, a pineal substance: effect on the rat ovary. Science, 1963, 141. vsk, nro 3577, s. 277–278. PubMed:14002083. doi:10.1126/science.141.3577.277. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  36. ↑ HJ Lynch et al: Daily rhythm in human urinary melatonin. Science, 1975, 187. vsk, nro 4172, s. 169–171. PubMed:1167425. doi:10.1126/science.1167425. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

Commons
Commons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Melatoniini.
Tryptamiinit

 

Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Melatoniini&oldid=19557716”