Tämä on lupaava artikkeli.

Ketamiini

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun

Ketamiini
Ketamiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
(RS)-2-(2-klorofenyyli)-2-(metyyliamino)-sykloheksa-1-oni
Tunnisteet
CAS-numero 6740-88-1
ATC-koodi N01AX03
PubChem 3821
DrugBank APRD00493
Kemialliset tiedot
Kaava C13H16NClO 
Moolimassa 237,725 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 90 %
Proteiinisitoutuminen n. 50 %
Metabolia hepaattinen
Puoliintumisaika 2,5–3 tuntia
Ekskreetio renaalinen (>90 %)
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

B (Yhdysvalloissa)

Reseptiluokitus

R E PKV-a Lh (Suomessa)

Antotapa suonensisäisesti, lihakseen, suun kautta, paikallisesti

Ketamiini (Suomessa kauppanimillä Ketalar ja Ketamin Abcur[1]) on dissosiatiivinen eläinten ja ihmisten hoidossa käytettävä nukutusaine, jota käytetään erityisesti hevosten nukutusaineena. Ketamiini saa aikaan dissosiatiivisen anestesian, millä tarkoitetaan tietoisen mielen irtautumista aistihavainnoista.

Ketamiini on kahden optisen stereoisomeerin s(+)- ja r(-)-ketamiinin raseeminen seos. Ensin mainittu komponentti eli esketamiini sitoutuu NMDA-reseptoriin 4–5 kertaa suuremmalla affiniteetilla kuin r-ketamiini. Enantiomeereilla onkin selvästi toisistaan poikkeavat vaikutusspektrinsä, ja esketamiini vastaa pääasiallisesti aineen anestesia- ja analgesiavaikutuksista.[2]

Tajuntaa muuttavien vaikutustensa vuoksi ketamiinia käytetään myös päihteenä. Dissosiatiivinen anestesia saattaa ilmentyä esimerkiksi ruumiistairtautumisen kokemuksina tai muina kuolemanrajakokemuksina. Ketamiinin käyttöä masennuslääkkeenä tutkitaan.[3]

Historia[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketamiinin kehitti tohtori Calvin Stevens kehittäessään turvallisempaa vastinetta fensyklidiinille (PCP) anestesiaa varten. Fensyklidiinin ongelmana olivat sen voimakkaat hallusinogeeniset vaikutukset. Calvin Stevens syntetisoi nimellä CI581 tunnetun ketamiinin vuonna 1962 Parke-Davisin tutkimuslaboratoriossa. Ketamiini patentoitiin Belgiassa vuonna 1963 ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA hyväksyi sen ihmiskäyttöön vuonna 1970. Ketamiinia käytettiin ensimmäisen kerran Vietnamin sodassa amerikkalaisten sotilaiden hoidossa.[4] Ketamiinista on tehty myös useita johdannaisia, kuten esketamiini ja metoksetamiini.[5]

Valmistus[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketamiinisynteesin lähtöaine on o-kloorifenyylisyklopentyyliketoni, joka reagoi bromin kanssa muodostaen bromatun johdannaisen, jossa bromiatomi liittyy syklopentyylirenkaaseen α-asemaan karbonyyliryhmään nähden. Tämä välituote reagoi metyyliamiinin vesiliuoksen kanssa metyyli-iminoalkoholiksi, joka toisiintuu happamissa olosuhteissa ketamiiniksi.[6][7] Suomessa ketamiinivalmisteita markkinoi lääketehdas Pfizer.[8]

Ketamine synthesis.svg

Toimintatapa[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Vaikutusmekanismiltaan ketamiini on keskushermoston kiihdyttävän välittäjäaineen glutamaatin NMDA-reseptorin salpaaja. Vaikutusmekanismi on samankaltainen esimerkiksi dekstrometorfaanin ja fensyklidiinin kanssa. Ihmiselle annettavaa muotoa kutsutaan ketamiinihydrokloridiksi (C13H16ClNO·HCl). Sen biologinen hyötyosuus on noin 90 prosenttia. Se sitoutuu plasman proteiineihin noin 50-prosenttisesti, ja maksa hajottaa aineen kolmeksi nukutuslääkkeenä epäaktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi, jotka erittyvät pääosin munuaisten kautta.[8]

Käyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kymmenen millilitran ketamiiniampulleja. Kukin ampulli sisältää 1g ketamiinia

Ketamiinia käytetään erityisesti lasten nukutusaineena ja eläinlääketieteessä erityisesti hevosten nukutusaineena. Tajuntaa muuttavien ja hallusinogeenisten vaikutustensa vuoksi ketamiinia käytetään myös päihteenä. Ketamiinin käyttöä masennuslääkkeenä tutkitaan ja ketamiinia on kokeiltu myös alkoholi- ja päihderiippuvuuksien hoidossa.[8] Tulokset ovat lupaavia alkoholin liikakäytön ehkäisemiseksi.[9]

Lääkekäyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketamiini saa aikaan dissosiatiivisen anestesian, millä tarkoitetaan tietoisen mielen irtautumista aistihavainnoista. Potilaalla tämä saattaa ilmentyä esimerkiksi ruumiistairtautumisen kokemuksina tai muina kuolemanrajakokemuksina. Haittavaikutukset ovat yleisempiä aikuisilla (niitä esiintyy jopa kolmasosalla potilaista) kuin lapsilla. Oireet voivat olla hyvin epämiellyttäviä, minkä vuoksi ketamiinin kanssa annetaan usein jotakin bentsodiatsepiinia, kuten midatsolaamia.[2] Ketamiini soveltuu myös yhteiskäyttöön nukutuksessa muun muassa ilokaasun kanssa. Ketamiinia käytetään toisinaan myös paikallisesti puudutuksen lisälääkityksenä. Silmäleikkauksien anestesiaan ketamiini ei sovellu, koska se kohottaa silmänpainetta.[8]

Yhdysvaltain terveysvirasto raportoi 2006, että yksi ainoa ketamiiniannos helpotti merkittävästi vaikeasta masennuksesta kärsivien potilaiden oireita.[10] Huomattavana erona tavanomaisiin masennuslääkkeisiin verrattuna ketamiinin vaikutus tuli esiin jo muutaman tunnin kuluttua lääkeaineen annostelusta. Ketamiinia kutsutaankin nykyisin nopeaksi masennuslääkkeeksi[11]. Kroonisesta masennuksesta kärsivä, joka ei ole saanut apua muista hoidoista, voi mahdollisesti hyötyä ketamiinista, mutta sen pitkäaikaisia vaikutuksia ei tunneta. Se voi vaikuttaa pulssin tiheyteen ja verenpaineeseen[12] Oxford Health NHS Foundation Trustin tutkimusryhmä on tutkinut ketamiinia vakavan masennuksen hoidossa.[13][14] Yale School of Medicinen tutkimusryhmän mukaan ketamiini auttaa uusimaan stressissä vahingoittuneita tai tuhoutuneita aivosolujen synaptisia yhteyksiä. Se toimii opioidijärjestelmän aktivoinnin kautta[15]. Ketamiinia on tutkittu myös alkoholi- ja päihderiippuvuuksien hoidossa myönteisin tuloksin.[16][17] Rupert McShanen mukaan ketamiini pitäisi ottaa käyttöön masennuslääkkenä, sillä se voi tarjota hoidon kymmenilletuhansille jotka eivät ole saaneet apua muista hoidoista.[18]

Yhdysvaltain terveysvirasto raportoi vuonna 2017 uudessa tutkimuksessa, että ketamiinin masennusta lievittävät ominaisuudet ovat merkittävän tehokkaat. Tilastollinen todistusaineisto on vahva jatkotutkimuksia varten. Ketamiinilla saattaa myös olla käyttökohdetta kivunhoidon oheislääkkeenä.[19] Tutkijat ovat kiinnostuneita ketamiinista kivunhoidossa, sillä kun vuonna 2018 on saatu selville, että se vaikuttaa opioidijärjestelmän aktivoinnin kautta, ketamiini saattaa olla ikään kuin valeasussa oleva opioidi, joka sisältää jonkin vielä tuntemattoman epäsuoran mekanismin opioidireseptorin aktivointiin.[15] Ketamiinin ja oksitosiinin yhdistelmävalmiste on lupaava, turvallinen ja tehokas voimakkaan kivun hoidossa.[20]

Ehdottomia esteitä ketamiinin käytölle ovat yliherkkyys yhdisteelle tai apuaineelle sekä verenpaineen kohoamisesta johtuva vakava riski mukaan lukien raskaustoksemia. Erityistä varovaisuutta on noudatettava myös monien muiden sairauksien yhteydessä. Näitä ovat muun muassa epilepsia, maksakirroosi, silmänpainetauti, skitsofrenia ja hengitysteiden infektiot. Turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmuudella kyetty osoittamaan.[8]

Päihdekäyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kuivatettuja ketamiinikiteitä lasilla.

Ketamiinia käytetään myös päihteenä sen tajuntaa muuttavien, dissosiatiivisten vaikutustensa vuoksi. Ketamiinilla on lisäksi hallusinogeenisia vaikutuksia, jotka kestävät noin 30–60 minuuttia. Ketamiini voi saada aikaan rauhallisen ja rentoutuneen tilan, liikkumattomuutta, kivunlievitystä ja muistinmenetystä (ei muistikuvaa vaikutuksen alaisena tapahtuneesta).[21] Ketamiinin käyttäjä voi olla päihtymystilassa ympäristönsä ärsykkeisiin reagoimaton.[21]

Ketamiinia myydään kirkkaana nesteenä ja valkoisena tai vaaleahkona jauheena. Jauhemainen ketamiini (100–200 milligrammaa) on tyypillisesti pakattu pieniin lasipulloihin, pieniin muovipusseihin, kapseleihin, tai paperi-, pergamiinipaperi- tai alumiinifoliokääreisiin.[21] Jauhemaista ketamiinia käytetään nuuskaamalla tai polttamalla lisäämällä sitä kannabis- tai tupakkasavukkeisiin.[21] Nestemäistä ketamiinia käytetään suonensisäisesti tai sekoittamalla sitä juomiin.[21]

Suonensisäisesti käytettynä vaikutukset alkavat 1–5 minuutissa, nuuskattuna 5–15 minuutissa ja oraalisesti nautittuna 5–30 minuutissa. Ketamiinin vaikutukset alkavat suhteellisen nopeasti nuuskattuna ja oraalisesti nautittuna, eikä suonensisäinen käyttö ole osin tämän vuoksi yleistä.[22] Hallusinogeeniset vaikutukset kestävät noin tunnin tai vähemmän, mutta käyttäjän aistit, arviointikyky ja koordinaatio voivat poiketa tavanomaisesta 24 tuntia käytön jälkeen.[22] Annostus 1,0–2,0 mg painokiloa kohti tuottaa noin tunnin kestävän intensiivisen kokemuksen.[22]

Haitat[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Toksisuus virtsarakon soluille[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketamiinin pitkäaikainen käyttö voi johtaa peruuttamattomiin virtsarakon vaurioihin, kuten verenvuotoihin, tulehduksiin ja pidätyskyvyn häiriöihin, koska aine on toksinen virtsarakon soluille.[23][24][25] Nukutusaineena ketamiinia ei käytetä toistuvasti, joten tässä käytössä tätä vaaraa ei ole.[8]

Olneyn leesiot[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Pääartikkeli: Olneyn leesiot

Vuonna 2013 magneettikuvauksen avulla tehty tutkimus osoitti ketamiinista riippuvaisilla henkilöillä olevan vaurioita aivoissaan 2-4 vuotta jatkuneen käytön jälkeen. Vauriot olivat samankaltaisia kuin eläinkokeilla saadut. Tutkitut käyttivät keskimäärin 1 g ketamiinia lähes päivittäin. Yli 4 vuotta käyttäneillä henkilöillä oli muistiongelmia, ahdistusta ja masennusta. Yli 7 v käyttäneillä oli ilmeisiä lihasten pakkoliikkeitä ja koordinaatiokyvyn heikkenemistä (ataksiaa).[26]

Lainsäädäntö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Suomessa ketamiini on lääkelain mukainen erityisehdollinen, alkuperäislääkemääräyksen vaativa pääasiallisesti keskushermostoon vaikuttava lääke. Sen ehto kuuluu: ”Sairaalakäyttöön, anestesiologian erikoislääkäreiden käyttöön tai heidän valvonnassaan tapahtuvaan hoitoon.” (Pharmaca Fennica status = R E PKV-a).[27] Lisäksi ketamiinia voi käyttää joidenkin eläinlajien kuten kissojen, koirien ja hevosten, ei kuitenkaan nautojen nukutuksessa.[28]

Katso myös[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Viitteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N01AX03 Fimea.
  2. a b Klaus T. Olkkola ja Harry Scheinin: ”Yleisanestesia-ainet”, Farmakologia ja toksikologia. Helsinki: Kustannus Medicina Oy, 2007. ISBN 978-951-97316-3-6. Teoksen verkkoversio (viitattu 7.7.2014).
  3. Ketamine found to alleviate depression MedicalXpress.
  4. ketamine | drug | Britannica.com
  5. Interview with a Ketamine Chemist. Vice 2011
  6. Hartmund Wollweber: Anesthetics, General, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 3.7.2014
  7. Ṛuben Vardanyan, Victor J. Hruby: Synthesis of essential drugs, s. 4. Elsevier, 2006. ISBN 978-0-444-52166-8. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.7.2014). (englanniksi)
  8. a b c d e f Pharmaca Fennica, s. 1905–1908. Lääketietokeskus, 2013. ISSN 0355-7472.
  9. [nature.com/articles/s41467-019-13162-w Nature Communications] 26.11.2019. Viitattu 28.11.2019.
  10. NIH. "Experimental Medication Kicks Depression in Hours Instead of Weeks" NIH News, August 7, 2006
  11. Alcohol shown to act in same way as rapid antidepressants. 28.9.2016. https://www.sciencedaily.com/releases/2016/09/160928153538.htm
  12. Iltalehti.fi 5.2.3016
  13. Ketamine 'exciting' depression therapy - BBC News
  14. Ketamine tested as severe depression treatment - Health News - NHS Choices
  15. a b https://www.healio.com/psychiatry/depression/news/online/%7Bdc19b5cd-cf8e-4d24-9d03-46d49ae3fd38%7D/ketamines-antidepressant-effect-may-require-opioid-system-activation
  16. "Ketamine Psychedelic Therapy (KPT): A Review of the Results of Ten Years of Research"
  17. "Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up" Journal of Substance Abuse Treatment 23 (2002)
  18. http://www.bbc.com/news/health-39501566
  19. https://www.healio.com/psychiatry/depression/news/online/%7b129900fb-0221-4cc8-952d-f237e33d4c62%7d/fda-reports-suggest-antidepressant-efficacy-of-ketamine
  20. https://www.medscape.com/viewarticle/887835
  21. a b c d e http://www.justice.gov/dea/druginfo/drug_data_sheets/Ketamine.pdf
  22. a b c Ketamine | CESAR
  23. Ketamine CYSTITIS NETWORK
  24. Chronic ketamine use kills bladder cells | New Scientist
  25. 'I had my bladder removed because of Ketamine use' - BBC News
  26. Chunmei Wang, Dong Zheng, Jie Xu, Waiping Lam, D. T. Yew: Brain damages in ketamine addicts as revealed by magnetic resonance imaging. Frontiers in Neuroanatomy, 17.7.2013, nro 7. PubMed:23882190. doi:10.3389/fnana.2013.00023. ISSN 1662-5129. Artikkelin verkkoversio.
  27. Pharmaca Fennica, s. 4, 256, 1905. Lääketietokeskus, 2013. ISSN 0355-7472.
  28. Markus Sandholm: ”Eläinlääketieteellisen farmakologian erityispiirteitä”, Farmakologia ja toksikologia, s. 797. Helsinki: Kandidaattikustannus Oy, 1982.

Aiheesta muualla[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]