NMDA-reseptori

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun

N-metyyli-D-aspartaatti reseptorit eli NMDAR:ät ovat rakenteeltaan moninainen ryhmä ionotrooppisia eli ionokanaviin kuuluvia glutamaattireseptoreita (iGluR:iä), jotka aktivoituessaan päästävät lävitseen soluihin kationeja kuten Ca2+. Tyypillisten NMDAR:ien luonnollinen aktivoiva (agonistinen) ligandi on L-glutamaatti, jonka sitoutuminen reseptoriin avaa sen ionikanavan. NMDAR:ät vaativat myös aukeamiseen muista iGluR:istä poiketen D-seriinin tai L-glysiinin samanaikaisen sitoutumisen koagonistina ja solun depolarisaation, joka vapauttaa kanavaa normaalisti sulkevan Mg2+-ionin.[1] NMDAR:t ovat heterotetrameerejä, eli ne koostuvat 4:stä alayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia.[2] Muut iGluR:t ovat AMPA-reseptorit, kainaattireseptorit ja delta-reseptorit.[3]

GluN2- eli N1/N2-tyyppinen NMDAR, joka on yksinkertaistamiseksi esitetty dimeerinä, vaikka NMDAR:t ovat tetrameerisiä. Solukalvon (membrane) polariteetti (+ ja - merkit) on esitetty ennen depolarisaatiota, eli ennen kanavan aukeamista.

Keskushermostossa NMDAR:ät ovat keskeisessä roolissa sen kehittymisessä ja muotoutuvuudessa (plastisuudessa), sekä oppimisessa ja muistamisessa.[4] NMDAR:iä on muuallakin, kuten munuaisissa, sydämessä ja luustossa, joissa ne säätelevät niiden eri toimintoja.[5]

NMDAR-antagonisteja käytetään mm. anestesia-aineina, yskänlääkkeinä ja Alzheimerin taudin hidastamisessa. Esimerkkejä ovat vastaavasti ketamiini, dekstrometorfaani ja memantiini.[6] Tiettyjä antagonisteja kuten fensyklidiiniä (PCP), ketamiinia ja dekstrometorfaania (DXM) käytetään myös laajalti dissosiatiivisina päihteinä.[7]

Monet NMDAR:ien agonistit ovat eksitotoksisia ja NMDAR:ien liikatoiminnan on tutkittu liittyvän eksitotoksin mekanismein keskeisesti hermostoa rappeuttaviin sairauksiin kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin.[8] Antagonisteista osa on tiettävästi hermosoluille myrkyllisiä ja voivat aiheuttaa Olneyn leesioita.[9]

NMDAR:ät on nimetty nimetty niiden agonistina toimivan keinotekoisen NMDA:n mukaan, jonka avulla NMDAR:ät löydettiin 1970-luvulla.[10]

Rakenne[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ihmisten NMDAR:ät ovat heterotetrameerisiä proteiinikomplekseja eli ne koostuvat neljästä yhteen liittyneestä proteiinialayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia. Rakenteeltaan moninaiset NMDAR:ät koostuvat kahdesta GluN1-alayksiköstä ja kahdesta GluN2- tai GluN3-alayksiköstä – GluN1-3 jaetaan kukin vielä eri alaryhmiin (alaotsikot alla).[2]

Kukin NMDAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan:

  1. Solun ulkoinen aminoterminaalidomeeni (ATD) on 400–450 aminohappoa pitkä alue, joita ei tarvita ionikanavan toimintaan, mutta ne osallistuvat NMDAR:n lääkinnällisiin ja kineettisiin ominaisuuksiin. Esimerkiksi GluN2A voi sitoa NMDAR:n toimintaa hidastavia Zn2+-ioneita, ja GluN2B:ssä on ifenprodiilin ja sen kaltaisten aineiden sitoutumisalue.[11] Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin.[3]
  2. Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni (eng. ligand binding domain, LBD) on välttämätön solun ulkoinen alue. Alue on simpukkamainen, jonka S1- ja S2-puolikkaiden väliin normaalisti glutamaatti, seriini tai glysiini sitoutuu aktivoiden siten reseptorin. Sitoutuva aine riippuu alayksikön tyypistä.[11] Puolikkaista käytetään myös nimiä D1 ja D2.[3]
  3. Solukalvon läpäisevä domeeni (eng. transmembrane domain, TMD) pitää NMDAR:ää kiinni solukalvossa, ja on upottautuneena kalvoon. TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2-yksiköt ovat kanavan sisällä ja vuorovaikuttavat normaalisti Mg2+ kanssa, tai tiettyjen aineiden kuten ketamiinin kanssa.[11]
  4. Solun sisäinen karboksiterminaalidomeeni (eng. carboxyl terminal domain, CTD).[11]

GluN1[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

GRIN1-geenin mRNA:n vaihtoehtoinen silmukointi voi ihmisillä johtaa 8:n eri GluN1-alayksikön muodostumiseen (taulukko).[12] Geeni on kromosomikohdassa 9q34.3.

GluN1-alayksiköt[12]
Nimi Pituus aminohappoina
GluN1-1a 920
GluN1-1b 941
GluN1-2a 883
GluN1-2b 904
GluN1-3a 904
GluN1-3b 925
GluN1-4a 867
GluN1-4b 888

GluN2[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

GluN2-alayksiköt ovat GluN2A, GluN2B, GluN2C ja GluN2D. Näitä koodaavat vastaavasti geenit GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C ja GRIN2D. Alayksiköiden pituudet ihmisillä ovat vastaavasti 1442, 1456, 1220 ja 1296 aminohappoa,[12] ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 16p13.2, 12p13.1, 17q25.1, 19q13.33.

GluN3[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

GluN3-alayksiköt ovat GluN3A ja GluN3B. Näitä koodaavat vastaavasti geenit GRIN3A ja GRIN3B. Alayksiköiden pituudet ovat ihmisillä vastaavasti 1089 ja 985 aminohappoa,[12] ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 9q31.1 ja 19p13.3.

GluN3-yksiköt GlunN1- tai GluN2-yksiköiden kanssa tetrameerin muodostaessaan hillitsevät NMDAR:n kationien läpäisyä.[12]

Alaysikköyhdistelmät[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Tetrameerisessä NMDAR:ssä tulee olla sen muodostumiseksi vähintään 2 GluN1-yksikköä (mikä tahansa 8:sta silmukointimuunnelmasta). Loput 2 voivat olla jokin 4:stä GluN2-yksiköstä ja/tai 2:sta GluN3-yksiköstä.[13] Ihmisten keskushermoston yhdistelmiä ovat esimerkiksi diheteromeerit 1/2A, 1/2B, 1/2C, 1/2D ja 1/3A. Ainakin seuraavat triheteromeeriset yhdistelmät ovat myös mahdollisia: 1/2A/2B, 1/2A/2C, 1/2B/2D ja 1/2B/3A.[14]

Eri alayksikköyhdistelmistä koostuvilla NMDAR:illä on eri perusominaisuuksia kuten niiden eriävä Ca2+ läpäisykyky, Mg2+ salpauskyky ja agonistien affiniteetit eli sitoutumisherkkyydet (taulukko).[2] Yhdistelmien ilmeneminen esimerkiksi keskushermostossa vaihtelee eliöissä niiden kehitysvaiheiden (lapsuuden, aikuisuuden) aikana, mutta yhdistelmien sijainti keskittyy myös eri alueille esimerkiksi aivoissa. GluN1-yksikköjä on niiden välttämättömyyden vuoksi laajalti keskushermoston NMDAR:issä.[13]

Ominaisuudet[13]
Nimia Glutamaatti EC50M) Glysiini EC50 Mg2+ IC50 ~100 mVb (µM) pH-herkkyys (pHIC50) Auki olemisen todennäköisyys
GluN2A-NMDAR 4 1.5 µM 12 6.9 50%
GluN2B-NMDAR 2 0.4 µM 12 7.5 10%
GluN2C-NMDAR 1 0.3 µM 2 6.6 1%
GluN2D-NMDAR 0.4 0.1 µM 2 7.5 1%
GluN3A-NMDAR - 40–500 nM >100 - -
a esim. GluN2A-NMDAR = 2 kpl GluN1 + 2 kpl GluN2A, b solukalvon sisä- ja ulkopuolen jännite-ero

Aktivointi[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kehon tuottama NMDAR:iä aktivoiva välittäjäaine on L-glutamaatti, joka sitoutuu GluN2-alayksikön LBD:hen. Aktivointi vaatii L-glysiinin tai D-seriinin samanaikaisen sitoutumisen "koagonistina" GluN1- ja GluN3-alayksiköiden LBD:eihin. NMDAR:ien ionikanavan sisään kiinnittynyt Mg2+-ioni salpaa reseptorin kiinni. Solun sisällä on negatiivinen, noin -70 mV, jännite-ero suhteessa solun ulkopuoleen, jonka vuoksi kanavaan mahtuva positiivisesti varautunut Mg2+ pitää kanavaa kiinni.[11] Hermosolujen ulkoinen Mg2+-pitoisuus on lisäksi millimolaarisuusluokkaa ja sisäinen mikromolaarisuusluokkaa. Mg2+ poistuminen kanavasta vaatii solun voimakkaan depolarisaation. Depolarisaatio poistaa Mg2+:n, jolloin agonistia ja koagonistia sitovan NMDAR:n ionikanava aukeaa. Monimutkaisen aktivaationsa vuoksi NMDAR:t aktivoituvat hitaammin kuin muut glutaminergiset ionikanavareseptorit (kuten AMPA- ja kainaattireseptorit).[4] NMDAR:ien toimintaan vaikuttavat normaalisti myös mm. pH-arvo ja sinkki-ionit ja tietyt polyamiinit kuten spermidiini, spermiini.[15] GluN3-NMDAR:illä ei ole sitoumispaikkaa glutamaatille ja ne aktivoituvat pelkän glysiinin tai D-seriinin vaikutuksesta. NMDAR:illä ei siis ole ensisijaista agonistia, mutta glutamaatista ja glysiinistä/seriinistä käytetään usein silti vastaavasti termejä agonisti ja koagonisti.[16]

Kanavan auetessa solun ulkoiset Ca2+-ionit virtaavat sisälle soluun – samalla K+ ja Na+ voivat läpäistä kanavan. Ionien virtaussuunta riippuu niiden solupitoisuuksista.[11] Normaalisti K+ virtaavat ulos solusta ja Na+ sisään.[17] Hallittu Ca2+ virtaus solun sisään pitää osaltaan solun elossa, mutta liika virtaus voi johtaa solukuolemaan johtavaan eksitotoksisuuteen.[11] Solun sisällä Ca2+-ionit voivat vaikuttaa mm. kalsiumista riippuviin entsyymeihin, toisiolähetteihin (proteiinikinaaseihin, fosfataaseihin), telineproteiineihin (eng. scaffold protein), solun tukirangan elementteihin, GTP:tä sitoviin proteiineihin ja adheesiomolekyyleihin. Vaikutukset ovat pitkäaikaisia ja laajoja.[18]

Sijainti[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

NMDAR:iä löytyy eliöiltä keskushermostosta synapseista ja niiden ulkoisilta (ekstrasynaptisilta) alueilta. Toimivia NMDAR:iä on eri eliöiltä löydetty muistakin kudoksista, mm. munuaisista, luista, sydämestä, lisäkilpirauhasista, imusoluista, haimasta, kateenkorvasta, ihosoluista, munasarjoista, vatsalaukusta ja alemmista virtsatiehyistä.[5]

Hermosolujen pintojen NMDAR:istä noin 30–40% kuitenkin vaihtaa paikkaa synaptisilta alueilta ekstrasynaptisille (ja päinvastoin) lateraalidiffuusiolla – keskimäärin nopeus on 0.05 μm2/s, eli vaihdos voi tapahtua minuuteissa. Liike riippuu NMDAR:än alayksiköistä. Esimerkiksi hippokampuksen hermosolujen GluN2B-NMDAR:t vaihtavat paikkaa synaptisille alueille, mutta GluN2A-NDAR:ien liike rajoittuu vain ekstrasynaptisille alueille. Ei tiedetä vaikuttaako hermosolujen NMDAR:ien aktiivisuus tai toiminnan estyminen agonistien/antagonistien vaikutuksesta niiden liikkeeseen.[13]

Toiminta[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Munuaisissa NMDAR:ät ylläpitävät niiden normaalia toimintaa osallistumalla mm. niiden verisuoniston laajentumiseen/supistumiseen, Na+ takaisin ottoon ja virtsan erityksen säätelyyn vaikuttamalla mm. munuaiskerästen suodatusnopeuteen eli GFR-arvoon. Jatkuvan munuais-NMDAR:ien aktivaation on ehdotettu voivan johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja kohonneeseen verenpaineeseen paikallisesti munuaisissa tai laajemmaltikin. Sydämessä NMDAR:illä on keskeinen rooli sen sähkötoiminnan säätelyssä.[5]

Ligandeja[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

A: NMDAR. B: GluN1-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. C: GluN2-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. D: allosteerinen ei-kilpaileva antagonisti. E: kanavaa salpaava ei-kilpaileva antagonisti.

GluN1 ligandit[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN1-alayksikön glysiiniä tai D-seriiniä sitovalle alueelle estäen niiden sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

Agonisteja: (R)-HA-966, ACBC, ACPC, D-seriini, L-687,414.[15]

Antagonisteja: 5,7-diklorokynureenihappo, ACEA-1021, CGP 61594, CNQX, DNQX, GV 150526, GV 196771A, kynureenihappo, L-683,344, L-683,560, L-701,324,[15] ACPR (1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo).[7]

GluN2 ligandit[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN2-alayksikön glutamaattia sitovalle alueelle estäen sen sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

Agonisteja: (1R, 3R)-ACPD, (2S, 1'R, 2'S)-CCG, L-glutamiinihappo, NMDA, homokinoliinihappo, tetratsolyyliglysiini, trans-ABCD.[15]

Antagonisteja: ACPEB, CGP 37849, CGS 19755, CPP, CPP-eeni, D-AP7, LY235959, NPC 17742, NVP-AAM077, PBPD, PMPA, PPDA, SCZ-EAB-515, UBP141.[15]

Kanavan salpaajat[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Eri NMDAR:ien ionikanavien sisälle voi Mg2+:n kaltaisesti kiinnittyä molekyylejä. Nämä ovat ei-kilpailevia antagonisteja eli ne estävät Ca2+ virtausta soluun reseptorin lähialueen antagonistien pitoisuudesta riippuen. Näitä ovat mm. ditsosilpiini, fensyklidiini (PCP), ketamiini, memantiini,[15] amantadiini,[7] dekstrometorfaani (DXM), dekstrorfaani (DXO),[19] efenidiini.[20]

Allosteeriset säätelijät[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Nämä aineet ovat allosteerisia säätelijöitä, sillä ne sitoutuvat NMDAR:iin eri alueille kuin glutamaatti, glysiini tai D-seriini. Tiettyä, vain GluN2B:ssä, olevaa sitoutumisaluetta kutsutaan ifenprodiilin tai polyamiinien sitoutumisalueeksi, johon sitoutuvat antagonistisesti mm. CP-101,606, nylindriini, Ro 25-6981, spermidiini, spermiini, haloperidoli, ifenprodiili,[15] eliprodiili.[7]

Sinkki[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Sinkki-ionit (Zn2+) salpaavat ei-kilpailevasti GluN2A- ja GluN2B-NMDAR:iä sitoutumalla näiden ATD:ihin.[15]

Muita[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Nämä ovat tarkemmin luokittelemattomia tai sitoutumispaikaltaan tuntemattomia ligandeja.

Antagonisteja: ilokaasu (sitoutumispaikka tuntematon, ilokaasu vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin).[21]

Ei-kilpailevia antagonisteja: 2-MDP, 2-MeO-difenidiini, 2-MeO-ketamiini (2-MK), 2-okso-PCE, 3-HO-PCE, 3-HO-PCP, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCPr, 3-MeO-PCPy, 4'-Me-PCP, 4'-Me-PCP, BnCP, N-etyylinorketamiini (N-EK), NPS-1506, PCEEA, PCMEA, PCMPA, PCMo (PCM), PCPr (NPPCA), PCiP (NIPPCA), TCPy, aptiganeeli, deksoksadrooli, difenidiini, etisyklidiini (PCE), lanikamiini, lefetamiini, metoksetamiini (MXE), metoksietisyklidiini (3-MeO-PCP), metoksydiini (4-MeO-PCP), rolisyklidiini (PCPy), tenosyklidiini, tiletamiini,[7] etanoli (sitoutumispaikka tuntematon, etanoli vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin).[22] Lyijy (Pb2+, sitoutuu ehkä samaan kohtaan ATD:ssä kuin sinkki).[23]

Lääketiede[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

NMDAR-antagonisteja kuten ketamiinia käytetään kipua lievittävinä anestesia-aineina. Dekstrometorfaania käytetään yskänlääkkeenä.[6]

NMDAR:ien liiallinen aktivoituminen johtaa eksitotoksisuuteen, joka osallistuu hermosolujen kuoleman viimeisiin vaiheisiin halvauksissa, ja sairauksissa kuten Parkinsonin, Alzheimerin, Huntingtonin ja ALS-tauti. Alzheimerin tautia hidastavana hoitona käytetään usein memantiinia, joka on NMDAR-antagonisti.[8] Pääasiassa synapsien ulkoiset (ekstrasynaptiset) NMDAR:ät laukaisevat eksitotoksisen vaikutuksen monissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa. Synaptiset NMDAR:t suojaavat hermostoa ja niiden pieni määrä suhteessa ekstrasynaptisiin NMDAR:iin on hermostolle vahingollista.[24]

NMDAR:ien alitoiminta on yksi teorioista skitsofrenian oireiden taustalla mm. hermostossa esiintyvän liiallisen dopamiinin lisäksi. Mm. NMDAR:ien koagonisteina toimivaa glysiiniä ja D-seriiniä, ja osittaisagonistina toimivaa D-sykloseriiniä on siksi kokeiltu hoitona skitsofrenian oireiden lievittämiseen lupaavin tuloksin.[8]

NMDAR-antagonistien on esitetty toimivan lupaavana ja nopeavaikutteisena hoitona masennukseen ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksoihin. Antagonistit kuten ketamiini vaikuttavat suun kautta otettuna muutamassa tunnissa. Taas nykyisin käytetyt SSRI-masennuslääkkeet kuten fluoksetiini tehoavat vasta useiden viikkojen kuluttua säännöllisen käytön aloittamisesta.[8]

Antagonistit vähentävät sydämen lyöntiheyttä ja rytmihäiriön riskiä, ollen siten mahdollinen hoitokeino NMDAR:iin liittyviin sydänsairauksiin. NMDAR-agonistit taas lisäävät kammiovärinäkohtauksen riskiä, sydämen oksidatiivista stressiä ja sydänlihassolujen autofagosytoosia.[25]

NMDAR-agonistit ovat mahdollinen osteoporoosia hoitava ja ennalta ehkäisevä hoitokeino. Glutamaatin intraperitoniaaliset pistokset hiirillä ovat osoittaneet pistosten ylläpitävän luiden mineraalitiheyttä NMDAR välitteisesti.[26]

Keho voi muodostaa vasta-aineita keskushermostonsa NMDAR:iä vastaan. Tätä autoimmuunisairautta kutsutaan NMDAR-vasta-aine aivotulehdukseksi. Sairaudessa vasta-aineet sitoutuvat NMDAR:iin solujen pinnoilla. Solut ottavat toimimattomat reseptorit sisäänsä ja seurauksena on NMDAR:ien vajaus. Noin 75% sairastuneista paranee, mutta 25% saa pysyviä oireita tai kuolee. Oireet ovat hermostollisia ja niihin voivat kuulua mm. vapina, hallusinaatiot ja kooma.[27]

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Viitteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. Hashimoto, s. 2
  2. a b c Hashimoto, s. 19-20
  3. a b c S. F. Traynelis ym.: Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. Pharmacological Reviews, syyskuu 2010, 62. vsk, nro 3, s. 405–496. PubMed:20716669. doi:10.1124/pr.109.002451. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
  4. a b VanDongen, s. 283-285
  5. a b c Hashimoto, s. 52-64
  6. a b G. Littlejohn, E. Guymer: Modulation of NMDA Receptor Activity in Fibromyalgia. Biomedicines, 11.4.2017, 5. vsk, nro 2. PubMed:28536358. doi:10.3390/biomedicines5020015. ISSN 2227-9059. Artikkelin verkkoversio.
  7. a b c d e H. Morris, J. Wallach: From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs. Drug Testing and Analysis, 2014, nro 7-8, s. 614–632. PubMed:24678061. doi:10.1002/dta.1620. ISSN 1942-7611. Artikkelin verkkoversio.
  8. a b c d Hashimoto, s. 10-11
  9. M. J. Niciu ym.: Glutamate Receptor Antagonists as Fast-Acting Therapeutic Alternatives for the Treatment of Depression: Ketamine and Other Compounds. Annual review of pharmacology and toxicology, 2014, nro 54, s. 119–139. PubMed:24392693. doi:10.1146/annurev-pharmtox-011613-135950. ISSN 0362-1642. Artikkelin verkkoversio.
  10. VanDongen, xi
  11. a b c d e f g Hashimoto, s. 6-8
  12. a b c d e Hashimoto, s. 3-6
  13. a b c d Hashimoto, s. 24-28
  14. P. Paoletti, C. Bellone, Q. Zhou: NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews. Neuroscience, kesäkuu 2013, 14. vsk, nro 6, s. 383–400. PubMed:23686171. doi:10.1038/nrn3504. ISSN 1471-0048. Artikkelin verkkoversio.
  15. a b c d e f g h VanDongen, s. 256-271
  16. Hashimoto, s. 36-37
  17. C. Lüscher, R. C. Malenka: NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD). Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, kesäkuu 2012, 4. vsk, nro 6. PubMed:22510460. doi:10.1101/cshperspect.a005710. ISSN 1943-0264. Artikkelin verkkoversio.
  18. VanDongen, s. 287
  19. J. M. Burns, E. W. Boyer: Antitussives and substance abuse. Substance Abuse and Rehabilitation, 6.11.2013, nro 4, s. 75–82. PubMed:24648790. doi:10.2147/SAR.S36761. ISSN 1179-8467. Artikkelin verkkoversio.
  20. H. Kang ym.: Ephenidine: A new psychoactive agent with ketamine-like NMDA receptor antagonist properties. Neuropharmacology, 1.1.2017, nro 112, s. 144–149. PubMed:27520396. doi:10.1016/j.neuropharm.2016.08.004. ISSN 0028-3908. Artikkelin verkkoversio.
  21. D. E. Emmanouil, RM Quock: Advances in Understanding the Actions of Nitrous Oxide. Anesthesia Progress, 2007, 4. vsk, nro 1, s. 9–18. PubMed:17352529. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[9:AIUTAO]2.0.CO;2. ISSN 0003-3006. Artikkelin verkkoversio.
  22. T. Möykkynen, E. R. Korpi: Acute effects of ethanol on glutamate receptors. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, heinäkuu 2012, 111. vsk, nro 1, s. 4–13. PubMed:22429661. doi:10.1111/j.1742-7843.2012.00879.x. ISSN 1742-7843. Artikkelin verkkoversio.
  23. A. P. Neal, T. R. Guilarte: Molecular Neurobiology of Lead (Pb2+): Effects on Synaptic Function. Molecular neurobiology, joulukuu 2010, 116. vsk, nro 3, s. 151–160. PubMed:21042954. doi:10.1007/s12035-010-8146-0. ISSN 0893-7648. Artikkelin verkkoversio.
  24. G. E. Hardingham, H. Bading: Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature reviews. Neuroscience, 2010-10, 11. vsk, nro 10, s. 682–696. PubMed:20842175. doi:10.1038/nrn2911. ISSN 1471-003X. Artikkelin verkkoversio.
  25. Hashimoto, s. 62-64
  26. E. Hinoi ym.: Glutamate Suppresses Osteoclastogenesis through the Cystine/Glutamate Antiporter. The American Journal of Pathology, huhtikuu 2007, 170. vsk, nro 4, s. 1277–1290. PubMed:17392167. doi:10.2353/ajpath.2007.061039. ISSN 0002-9440. Artikkelin verkkoversio.
  27. M. S. Kayser, J. Dalmau: Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Current psychiatry reviews, 2011, 7. vsk, nro 3, s. 189–193. PubMed:24729779. doi:10.2174/157340011797183184. ISSN 1573-4005. Artikkelin verkkoversio.