Selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä

Wikipedia
Loikkaa: valikkoon, hakuun
Lääkeaineryhmä:
SSRI-lääkkeet
Fluoksetiinihydrokloridia sisältäviä kapseleita
Fluoksetiinihydrokloridia sisältäviä kapseleita
Fluoksetiini
Fluoksetiini
Käyttötarkoitukset Masennus, pakko-oireinen häiriö, paniikkikohtaukset, bulimia
Antotavat Oraalinen
ATC-DDD N06AB
Mekanismi Serotoniinin valikoiva takaisinoton esto synapsissa
Riippuvuus Fyysiset ja psyykkiset vieroitusoireet
Väärinkäyttö Vähäistä


Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor eli SSRI) ovat ryhmä lääkeaineita, joita määrätään yleensä masennuksen hoitoon. SSRI-lääkkeitä käytetään myös pakko-oireisen häiriön tai paniikkikohtausten, bulimian, ja sosiaalisen fobian sekä kroonisen kivun[1] ja ennenaikaisen siemensyöksyn hoitoon[2].

SSRI-lääkkeiden vaikutus perustuu siihen, että ne nostavat keskushermostossa ja aivoissa välittäjäaine serotoniinin pitoisuuksia. Tämä tapahtuu estämällä serotoniinin takaisinotto hermosoluun (neuroni), kun hermosolun lähettämä viesti on välittynyt toiseen hermosoluun. Lääkeaine sitoutuu neuronin reseptoreihin ilman niiden aktivoimista. Tämä estää serotoniinin palautumisen hermosoluun. Näin hermosolujen väliseen tilaan (synapsi) jää enemmän serotoniinia. Selektiivisyys merkitsee sitä, että lääkeaine kykenee valikoimaan hyvin tarkoin ne hermoston osat, joihin vaikuttaa. SSRI:t vaikuttavat ainoastaan serotoniinin takaisinottoon. Vanhemmat trisykliset masennuslääkkeet vaikuttavat myös muiden monoamiinien takaisinottoon, mistä johtuenlähde? niillä on enemmän sivuvaikutuksia.

Historiaa[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ensimmäinen SSRI-lääke tsimelidiini tuotiin markkinoille vuonna 1982.[3] Sen kehitti ruotsalainen Astra AB. Tsimelidiinillä oli hengenvaarallisia sivuvaikutuksia, muun muassa Guillain-Barrén oireyhtymä,[4] ja sen myyntilupa peruttiin vuonna 1983. SSRI-lääkkeet toi tunnetuiksi Prozac-niminen valmiste eli fluoksetiini, josta kohuttiin 1980-luvun lopulla onnellisuuspillerinä.

Suomessa SSRI-lääkkeet alkoivat yleistyä vuonna 1990.[5]. SSRI-lääkkeet ovat nykyisin suosituin masennuslääketyyppi: noin kaksi kolmesta masennuslääkereseptistä on kirjoitettu SSRI-lääkkeelle. 230 000 suomalaista käyttää SSRI-lääkkeitä[5].

Vaikutusmekanismit[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Serotoniini. SSRI-lääkkeet estävät valikoivasti serotoniinin takaisinottoa synapsissa.

SSRI-lääkkeiden tarkoituksena on lievittää masennusta tai parantaa se lisäämällä keskushermoston serotoniinin ja noradrenaliinin määrää.[6]

SSRI-lääkkeet aktivoivat välittömästi serotonergista tai noradrenergista hermovälitystä tai molempia. Tarkoituksena on estää serotoniinin takaisinottoa presynaptisissa hermopäätteissä. Tällöin serotoniinipitoisuus kasvaa hermopäätteiden soluvälitilassa ja solukalvoissa reseptoritasolla.[7] Myöhemmin ilmaantuva vaste liittyy hermovälityksen herkkyyden muutoksiin, kohdeneuronien signaalitransduktiojärjestelmien ja geeniekspression aktivoitumiseen sekä hermokasvutekijöiden ja neuroprotektiivisten tekijöiden aktiivisuuden kasvuun.[8] Erään arvion mukaan osa SSRI-lääkkeiden vaikutuksesta perustuisi juuri tähän[5].

Teho[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Erään koostetutkimuksen mukaan SSRI-lääkkeet ovat keskimäärin 18–25 % tehokkaampia kuin lumelääke lievän ja keskivaikean masennuksen hoidossa.[9] Sen sijaan vaikean masennuksen hoidossa SSRI-lääkkeet ovat osoittautuneet lumelääkettä merkittävästi tehokkaammaksi.

Psykologian professori Irving Kirschin tutkimuksissa SSRI-lääkkeiden teho ei keskimääräisesti osoittautunut lumelääkettä merkittävästi tehokkaammaksi. Tutkimuksissa oli tämän pohjalta päätelty, että oikeaa lääkettä saaneilla potilailla sivuvaikutukset saattoivat korostaa lumevaikutusta. Vuonna 2010 meta-analyysi osoitti, että hyöty lievän tai keskivaikean masennuksen potilaille saattaa olla lumelääkkeiden tasoa tai vain hieman korkeampi, mutta kaikkein vakavimmista masennuksista kärsiville SSRI:n hyöty on huomattavasti suurempi kuin lumelääkkeen.[10][11][12]

SSRI-lääkkeiden tehoa on perusteltu sillä, että itsemurhat ovat vähentyneet niiden käytön yleistymisen aikana.[13] Tutkimusten mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö kuitenkin lisää itsemurhayrityksiä 40 prosentilla. Sen sijaan itsemurhakuolemien määrä on vähentynyt kolmanneksella. [14] Lääkitys myös vähensi myös huomattavasti masennuspotilaiden kuolleisuutta, mikä tutkijoiden mukaan johtui sydän- ja verisuonikuolemien vähenemisestä.

Masennuksesta johtuvien sairaseläkkeiden määrä on lähes kaksinkertaistunut samaan aikaan kun masennuslääkkeiden käyttö on yli kolminkertaistunut. Selvää syy-seuraussuhdetta ilmiölle ei ole osoitettu. Masennuspotilaiden määrä ei ole lisääntynyt merkittävästi tarkasteltuna ajanjaksona.[15][16][5]

Meta-analyysien ja tutkimusten perusteella SSRI-lääkkeiden teho masennustilojen hoidossa ei ole parempi kuin vanhempaan RIMA-lääkkeiden ryhmään kuuluvalla moklobemidilla.[17]

2000-luvun jälkipuolella kävi ilmi, että lääketehtaiden rahoittamia masennuslääketutkimuksia on julkaistu vuosien varrella valikoivasti, siten että negatiivisen tuloksen antaneet tutkimukset on jätetty lähes systemaattisesti julkaisematta.[18][19]

Annostelu ja metabolia[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

SSRI-lääkkeiden annostelun pitäisi olla yksilöllistä, koska niiden hajoamisvauhti määräytyy geneettisesti ja vaihtelee suuresti eri ihmisillä. Hitaimmilla metaboloijilla lääkettä kertyy elimistöön niin paljon, että pitoisuudet saattavat olla jopa kaksikymmenkertaisia nopeisiin metaboloijiin verrattuna[20]. Noin 7-10 prosentilta väestöstä puuttuu kokonaan SSRI-lääkkeitä hajoittava entsyymi CYP2D6. Pienikin annos lääkettä voi kasautua heillä nopeasti rajuksi yliannostukseksi.[21]

SSRI-lääkkeiden puoliintumisaika vaihtelee keskivertopotilaalla paroksetiinin 20 tunnista fluoksetiinin noin sataan tuntiin[22]. Fluoksetiinin aktiivisten aineenvaihduntatuotteiden huomiointi pidentää puoliintumisajan 1–3 viikkoon[6].

Yliannostuksesta tai päällekkäisistä serotoniinitasoihin vaikuttavista lääkityksistä voi seurata hengenvaarallinen serotoniinioireyhtymä, jota ilmenee 14-16 prosentilla yliannostuksen ottaneista.[23]

Sivuvaikutukset[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

SSRI-lääkkeitä on markkinoitu tehokkaana, mutta huomattavasti paremmin siedettynä lääkehoitona verrattuna vanhempiin trisyklisiin masennuslääkkeisiin. Tutkimukset kuitenkin osoittavat, etteivät SSRI-lääkkeet eroa sivuvaikutusiltaan kovinkaan dramaattisesti trisyklisistä lääkkeistä.[24]

Eläinkokeissa on havaittu, että sikiöaikana emonsa kautta fluoksetiinille altistuneilla hiirillä ja sitalopraamille syntymänjälkeisenä aikana altistuneilla rotilla esintyy aikuisuudessa heikentynyttä seksuaalista motivaatiota.[25][26] Vastaava pysyväisvaikutus on havaittu nuoruusaikana fluvoksamiinille tai paroksetiinille altistetuilla rotilla.[27]

SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvät seksuaalitoimintojen häiriöt ovat hyvin yleisiä sekä miehillä että naisilla, ja ilmetessään ne jatkuvat miltei aina koko lääkehoidon ajan.[28] Seksuaalitoimintojen häiriöitä esiintyy noin kahdella kolmesta potilaasta, riippuen hieman käytetystä lääkeaineesta.[29] Harvinaisissa tapauksissa häiriöt ovat jääneet pysyviksi lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.[30] SSRI-lääkkeiden aiheuttamat seksuaalitoimintojen häiriöt voivat ilmetä seksuaalisten ajatusten, kiinnostuksen, halun, kiihottumisen, tuntoherkkyyden, orgasmin tai nautinnon heikkenemisenä tai puuttumisena.[30][31] Miehillä ilmenee usein erektion heikkeneminen tai impotenssi sekä viivästynyt ja heikentynyt siemensyöksy.[32][2] Pitkäaikaiskäytön lopettaminen saattaa johtaa taipumukseen saada ennenaikainen siemensyöksy.[33] Toisinaan SSRI-lääkkeiden käytön lopettaminen saattaa aiheuttaa miehillä taipumuksen saada hallitsemattomia erektioita.[34] Pysyvää genitaalista kiihottumista on raportoitu myös naisilla.[35] Essitalopraamin on havaittu heikentävän siemennesteen laatua lääkehoidon aikana, mikä saattaa olla sekundaarinen seksuaalitoimintojen häiriöille ja koskea siten muitakin SSRI-lääkkeitä.[36]

Raskauden aikaisen mielialalääkkeen käytön myötä voi sikiöllä tai vastasyntyneellä esiintyä voimakkaita vieroitusoireita lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä tai synnytyksen jälkeen.[37][38]

Eläinkokeet osoittavat, että raskauden aikainen masennuslääkkeiden käyttö voi myös johtaa pysyviin muutoksiin jälkeläisissä.[39] Ihmisillä on todettu, että SSRI-lääkkeiden käyttö raskauden ensimmäisellä kolmanneksella voi aiheuttaa aukon lapsen sydämen väliseinään.[40] SSRI-lääkkeet voivat myös aiheuttaa vaikeuksia imetyksessä.[41] Lisäksi on havaittu, että raskausaikana masennuslääkettä käyttäneiden äitien lapset saattavat kehittyä hitaammin kuin niiden masentuneiden äitien lapset, jotka eivät käyttäneet lääkehoitoa raskauden aikana.[42]

SSRI-lääkkeet aiheuttavat vähintään 10–15 prosentille potilaista motorista levottomuutta, ahdistuneisuutta, kiihtyneisyyttä tai unettomuutta. SSRI-lääkkeet saattavat aiheuttaa myös vapinaa tai kiusallisen voimakasta hikoilua. Lisäksi SSRI-lääkkeet voivat lisätä vatsa- ja pohjukaissuolen haavojen vuotoa tai muuta verenvuotoalttiutta.[6] SSRI-lääkkeiden käyttö lisää niin ikään luunmurtumien riskiä[43] ja voi aiheuttaa akatisia-tyypin pakkoliikkeitä.[44]

Alle 18-vuotiailla nuorilla SSRI-lääkkeet saattavat lisätä itsetuhoisuutta ja aggressiivisuutta.[44][5]

Yhteisvaikutukset muiden kemiallisten aineiden kanssa[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Tupakointi vähentää SSRI-lääkkeiden tehoa, koska tupakointi nopeuttaa SSRI-ryhmän lääkeaineiden poistumista elimistöstä.[45]

Lopetusoireet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lopetusoireiden ilmaantumisen todennäköisyys ei liity potilaan ikään taikka siihen, minkä sairauden johdosta potilas on lääkettä nauttinut. Lääkehoidon pituus sen sijaan lisää vieroitusoireiden riskiä.[22]

SSRI-lääkkeet aiheuttavat lopetusoireina tasapainohäiriöitä, puutumisoireita ja sähköiskun kaltaisia tuntemuksia. Yleisiä oireita ovat myös väsymys, univaikeudet, painajaisunet, ahdistuneisuus, ärtyneisyys, tuntoharhat, päänsärky ja hikoilu. Ruuansulatuskanavaan kohdistuvina oireina ilmenee lisäksi pahoinvointia, mahakipuja ja ripulia.

SSRI-lääkitys on lopetettava asteittain annosta pienentämällä muutaman viikon tai kuukauden kuluessa, jotta vieroitusoireet jäisivät mahdollisimman vähäisiksi.[46]

SSRI-lääkkeitä[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  • alaproklaatti (ei rekisteröity Suomessa 2005)
  • essitalopraami (kauppanimi: Cipralex, Lexapro, Escitalopram Actavis)[47]
  • etoperidoni (ei rekisteröity Suomessa 2005)
  • fluoksetiini (kauppanimi: Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Fluoxetine Ranbaxy, Fluoksetiini Ennapharma)
  • fluvoksamiini (kauppanimi: Luvox, Fevarin, Fluvosol)
  • sertraliini (kauppanimi: Zoloft, Gladem)
  • sitalopraami (kauppanimi: Celexa, Cipramil, Emocal, Sepram, Citalopram Ratiopharm)
  • paroksetiini (kauppanimi: Paxil, Seroxat, Optipar, Aropax, Paroxat)
  • tsimelidiini (ei rekisteröity Suomessa 2005)

Katso myös[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  • Lääkelaitos: Lääkkeiden luokitus (ATC) ja määritellyt vuorokausiannokset (DDD). Helsinki: Lääkelaitos/Edita Prima Oy, 2006. ISSN 1455-2698.
  • Koulu Markku, Tuomisto Jouko: Farmakologia ja Toksikologia. 7., uud. p.. Jyväskylä: Medicina /Gummerus Oy, 2007. ISBN 978-951-97316-2-9.

Viitteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. Anneli Vainio: Masennuslääkkeet: Kivunhallinta 2009. Duodecim- terveyskirjasto.
  2. a b Juhana Piha: Ennenaikaisen siemensyöksyn hoito nyt ja tulevaisuudessa 18.11.2008. Seksuaaliterveysklinikka.
  3. Heel RC, Morley PA, et al. Zimelidine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs. 1982 Sep;24(3):169-206. PMID 6215240
  4. Fagius J, Osterman PO, et al. Guillain-Barré syndrome following zimeldine treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985 Jan;48(1):65-9. PMID 3156214
  5. a b c d e Jussi Pullinen: Kaksikymmentä onnen vuotta. Helsingin Sanomat 17.12.2007, D2.
  6. a b c Matti O. Huttunen 2008: Masennuksen hoidossa käytettävät lääkkeet
  7. Koulu Markku, Tuomisto Jouko: Farmakologia ja Toksikologia, s. 387. 7. uud. p.. Medicina /Gummerus Oy, 2007. ISBN 978-951-97316-2-9.
  8. Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja. Erkki Isometsä, Erkka Syvälahti: Duodecim Vsk. 47 • Nr: 7 / 2004 • s. 821
  9. Jani Kaaro: Masennuslääkkeen tehoa epäillään. (Tiede-sivut) Helsingin Sanomat, 19.7.2011, s. B8.
  10. Jay C. Fournier, MA; Robert J. DeRubeis, PhD; Steven D. Hollon, PhD; Sona Dimidjian, PhD; Jay D. Amsterdam, MD; Richard C. Shelton, MD; Jan Fawcett, MD (January 2010). "Antidepressant Drug Effects and Depression Severity". The Journal of the American Medical Association 303 (1): 47–53. doi:10.1001/jama.2009.1943. PMID 20051569.  Mm. "The magnitude of benefit of antidepressant medication compared with placebo ... may be minimal or nonexistent, on average, in patients with mild or moderate symptoms. For patients with very severe depression, the benefit of medications over placebo is substantial."
  11. John Kelley. "Antidepressants: Do They "Work" or Don't They?", Scientific American, March 2, 2010. 
  12. Pekka Hiltunen: Iso ei. Image 28.10.2010
  13. http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=suo00029
  14. Maria Tojkander: Masennuslääke lisää itsemurhayrityksiä 5.12.2006. Mediuutiset.
  15. Masennuslääkkeiden käyttö lisääntynyt huimasti 14.8.2009. Helsingin Sanomat.
  16. Katja Kuokkanen: Masennuksen takia 38 000 eläkkeellä. Helsingin Sanomat, 4.9.2009.
  17. Bonnet U. "Moclobemide: therapeutic use and clinical studies." CNS Drug Rev. 2003 Spring;9(1):97-140. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595913
  18. Ulrich Tacke: Auttavatko masennuslääkkeet todella? (pdf) 2008;124:1931-1932. Duodecim. Viitattu 5.8.2009.
  19. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R: Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. New England Journal of Medicine, 2008, 358. vsk, s. 252-260. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  20. Ncbi.nlm.nih.gov Abstract
  21. Genetic test allows personalised drug therapy DrugResearcher.com 7.5.2005.
  22. a b Liisa Komulainen: Mitä ovat masennuslääkkeiden lopetusoireet? Apteekkari 7-8/2007
  23. Serotoniinisyndrooma, Yhtyneet laboratoriot
  24. Juha Mikkonen 2000, Masennus ja serotoniiniselektiiviset lääkkeet, Tukiasema.net
  25. Gouvêa TS, Morimoto HK, de Faria MJ, Moreira EG, Gerardin DC (September 2008). "Maternal exposure to the antidepressant fluoxetine impairs sexual motivation in adult male mice". Pharmacol. Biochem. Behav. 90 (3): 416–9. doi:10.1016/j.pbb.2008.03.025. PMID 18457868. 
  26. Maciag D, Simpson KL, Coppinger D, et al. (January 2006). "Neonatal antidepressant exposure has lasting effects on behavior and serotonin circuitry". Neuropsychopharmacology 31 (1): 47–57. doi:10.1038/sj.npp.1300823. PMID 16012532. 
  27. de Jong TR, Snaphaan LJ, Pattij T, et al. (January 2006). "Effects of chronic treatment with fluvoxamine and paroxetine during adolescence on serotonin-related behavior in adult male rats". Eur Neuropsychopharmacol 16 (1): 39–48. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.06.004. PMID 16107310. 
  28. Montejo-González AL, Llorca G, Izquierdo JA, Ledesma A, Bousoño M, Calcedo A, Carrasco JL, Ciudad J, Daniel E, De la Gandara J, Derecho J, Franco M, Gomez MJ, Macias JA, Martin T, Perez V, Sanchez JM, Sanchez S, Vicens E. "SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients." J Sex Marital Ther. 1997 Fall;23(3):176-94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9292833
  29. Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. "Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction." J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 3:10-21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11229449
  30. a b Csoka AB, Bahrick AS, Mehtonen O-P (2008). "Persistent Sexual Dysfunction after Discontinuation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)". J Sex Med. 5 (1): 227–33. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00630.x. PMID 18173768. 
  31. Marita Räsänen: Naisen seksuaalitoimintojen häiriöt Duodecim 119(3):219-27. 2003.
  32. Philipp M, Tiller JW, Baier D, Kohnen R. "Comparison of moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on sexual function in depressed adults. The Australian and German Study Groups." Eur Neuropsychopharmacol. 2000 Sep;10(5):305-14.
  33. Adson DE, Kotlyar M (December 2003). "Premature ejaculation associated with citalopram withdrawal". Ann Pharmacother 37 (12): 1804–6. doi:10.1345/aph.1D214. PMID 14632589. 
  34. Goldmeier D, Bell C, Richardson D (March 2006). "Withdrawal of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) may cause increased atrial natriuretic peptide (ANP) and persistent sexual arousal in women?". J Sex Med 3 (2): 376. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00224.x. PMID 16490037. 
  35. Leiblum SR, Goldmeier D (2008). "Persistent genital arousal disorder in women: case reports of association with anti-depressant usage and withdrawal". J Sex Marital Ther 34 (2): 150–9. doi:10.1080/00926230701636205. PMID 18224549. 
  36. Koyuncu H, Serefoglu EC, Yencilek E, Atalay H, Akbas NB, Sarıca K. "Escitalopram treatment for premature ejaculation has a negative effect on semen parameters." Int J Impot Res. 2011 Nov-Dec;23(6):257-61. doi: 10.1038/ijir.2011.35. Epub 2011 Jul 21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21776003
  37. Masennuslääke voi vaikuttaa sikiön kehitykseen Yle terveys 16.5.2003
  38. Heli Malm, Kirsi Vähäkangas, Anna-Liisa Enkovaara ja Olavi Pelkonen: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana (PDF) 2008. Lääkelaitos.fi.
  39. Lars Henning Pedersen, Tine Brink Henriksen, Jørn Olsen: Fetal Exposure to Antidepressants and Normal Milestone Development at 6 and 19 Months of Age. Pediatrics Vol. 125 No. 3 March 1, 2010, pp. e600 -e608
  40. Arja Kivipelto: Maallikko sai tiedelehteen hypoteesinsa migreenin syystä. Helsingin Sanomat 26.8.2008
  41. Women on antidepressant drugs may experience lactation difficulties
  42. Lars Henning Pedersen, Tine Brink Henriksen, Jørn Olsen: Fetal Exposure to Antidepressants and Normal Milestone Development at 6 and 19 Months of Age. Pediatrics Vol. 125 No. 3 March 1, 2010, pp. e600 -e608
  43. Surmontilin valmisteyhteenveto Fimea
  44. a b Seronilin pakkausseloste Lääkeinfo.fi
  45. Tupakointi, nikotiiniriippuvuus ja vieroitushoidot. Käypä hoito 1.12.2006.
  46. Masennuslääkkeiden käyttö lasten ja nuorten hoidossa (Lääkelaitoksen tiedote 5/2004)
  47. Lääkelaitos: Lääkkeiden luokitus (ATC) ja määritellyt vuorokausiannokset (DDD) 2006. Lääkelaitos/Edita Prima Oy - Helsinki, 2006. ISSN 1455-2698. sivu 155