Metformiini

Wikipedia
Loikkaa: valikkoon, hakuun
Metformiini
Metformiini
Metformiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
N,N-dimetyyli-imidodikarbonimiinidiamidi
Tunnisteet
CAS-numero 657-24-9
ATC-koodi A10BA02
PubChem 4091
DrugBank APRD01099
Kemialliset tiedot
Kaava C4H11N5 
Moolimassa 129.164 g/mol
165.63 g/mol (hydrokloridi)
Synonyymit 1,1-dimetyylibiguanidi
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 50-60% paaston aikana
Metabolismi Ei
Puoliintumisaika 1,7-3 tuntia
Ekskreetio Renaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

C(AU) B(US)

Reseptiluokitus

POM(UK) ?-only(US)

Antotapa Oraalinen

Metformiini on suun kautta nautittava biguanideihin kuuluva diabeteslääke. Sitä käytetään aikuistyypin diabeteksen ensisijaisena lääkkeenä, erityisesti ylipainoisilla, mutta ei potilailla, joilla munuaisten toiminta on häiriintynyt.[1], minkä lisäksi on näyttöä siitä, että se on ainoa täysin turvallinen diabeteslääke sydämen vajaatoiminnasta kärsiville.[2]

Poikkeavan vaikutusmekanisminsa ansiosta metformiini ei aiheuta hypoglykemiaa, mutta alkoholin kanssa käytettynä hypoglykemiaa saattaa esiintyä. Erityisesti suurten alkoholimäärien nauttiminen sen kanssa voi olla hengenvaarallista. Metformiini on maailman käytetyin diabeteslääkelähde? ja toinen Maailman terveysjärjestön olennaisten lääkkeiden[3] luettelossa esiintyvistä diabeteslääkkeistä (toinen on glibenklamidi).

Historia[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Biguanidit, joihin kuuluvat myös käytöstä poistetut fenformiini ja buformiini, ovat peräisin rohtovuohenherneestä (Galega officinalis), jonka diabetes mellituksen oireita vähentävät ominaisuudet on tunnettu jo vuosisatoja.[4] Tieteellisessä kirjallisuudessa metformiini kuvailtiin vuonna 1957.[5] Suomessa ensimmäinen metformiinivalmiste, Glucophage, sai myyntiluvan vuonna 1967.lähde?

Käyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiinin pääasiallinen käyttötarkoitus on aikuistyypin diabeteksen hoito, etenkin kahdella erityisryhmällä: ylipainoisilla, koska se voi auttaa laihduttamisessa[6], ja insuliiniresistenssistä kärsivillä potilailla, koska se parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiini on ainoa diabeteslääke, jonka on todistettu vähentävän ylipainoisten diabeetikkojen kardiovaskulaarisia komplikaatioita.[7] Se myös laskee hiukan LDL-kolesterolin sekä triglyseridien määriä.[8] Toisin kuin sulfonyyliureat, metformiini yksinään ei aiheuta hypoglykemiaa.lähde? Raskaan liikunnan yhteydessä sitä on mainittu esiintyvän, mutta tämäkin on erittäin harvinaista.[9]

Metformiinia on myös alettu käyttää munasarjojen monirakkulaoireyhtymän[10], ei-alkoholiperäisen rasvamaksan[11] sekä ennenaikaisen murrosiän[12] hoidossa kaikissa kolmessa esiintyvän insuliiniresistenssin vuoksi. Nämä hoidot ovat kuitenkin vielä toistaiseksi kokeellisia.

Metformiini voi vähentää epätyypillisten antipsykoottien aiheuttamaa painon nousua ja ehkäisee tehokkaasti esimerkiksi olantsapiinin aiheuttamaa insuliiniresistenssiä.[13]

Vasta-aiheet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiini on kontraindikoitu potilailla, joilla on kohonnut asidoosin riski, esimerkiksi munuaisvian (kreatiniinitaso yli 150 μmol/l,[14]), hengityselimistön toimintahäiriön tai maksavian takia. Sydämen vajaatoimintaa pidettiin pitkään myös kontraindikaationa metformiinin käytölle, mutta vuonna 2007 systemaattinen kirjallisuuden arviointi osoitti, että metformiini onkin päinvastoin ainoa sydämen vajaatoiminnasta kärsiville turvallinen diabeteslääke.[2]

Metformiinin käyttö suositellaan lopetettavan ennen mitä tahansa radiologista kuvausta jossa käytetään jodipitoista varjoainetta, sillä varjoaine häiritsee munuaisten toimintaa jolloin metformiini kumuloituu elimistöön. Metformiinihoitoa suositellaan jatkettavan vasta 48 tunnin kuluttua varjoaineen antamisen jälkeen, jos munuaisten toiminta on normalisoitunut.[15]

Haittavaikutukset[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Maitohappoasidoosi[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Vakavin haittavaikutus on maitohappoasidoosi, jonka voi aiheuttaa metformiinin käyttö samalla kuin maksan tai munuaisten toiminta on vähentynyt. Metformiinin tavoin biguanideihin kuuluva fenformiini poistettiin käytöstä, koska siihen liittyy korkeampi maitohappoasidoosin riski (jopa 60 tapausta miljoonaa potilasvuotta kohden). Metformiini on fenformiinia turvallisempaa ja sen kanssa maitohappoasidoosin riski onkin käytännössä olematon, ellei ole olemassa riskiä kasvattavia tekijöitä[16] (yli 60 vuoden ikä, suuret metformiiniannokset, sydänvika, maksavika, munuaisvika, ketoasidoosi, leikkaus tai leikkauksesta toipuminen, hengitysvaikeuksia, humalatila tai paasto[17]). On havaittu, että lääkärit jättävät usein huomiotta riskin, jonka edellämainitut tekijät muodostavat yhdessä metformiinin käytön kanssa, mutta maitohappoasidoosi on silti hyvin harvinaista.[18] Kuolleisuus on hyvin korkea ilman välitöntä hoitoa.[19] Oksentelu ja vatsakipu, joita seuraavat lihaskouristukset, yleinen huonovointisuus ja voimakas väsymys voivat viitata kehittyvään asidoosiin (diabeettinen ketoasidoosi tai maitohappoasidoosi). Tällöin tulisi lääkkeen käyttö lopettaa välittömästi ja ottaa yhteyttä lääkäriin.[20]

Ruoansulatusjärjestelmä[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat gastrointestinaalisia, kuten ripuli, krampit, pahoinvointi ja oksentaminen. Metformiinin käyttö aiheuttaa näitä oireita useammin kuin muut diabeteslääkkeet.[8] 286 koehenkilön kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 53,2% 141:stä välittömästi vapautuvaa metformiinia saaneista raportoi kärsineensä ripulista ja 25,5% pahoinvoinnista tai oksentelusta, plasebon saaneista vain 11,7% ja 8,3%.[21]

Gastrointestinaaliset oireet voivat olla erittäin epämiellyttäviä potilaille. Niitä esiintyy yleensä lähinnä hoidon alussa tai annostusta nostettaessa. Oireita voidaan usein välttää aloittamalla hoito matalalla annostuksella (1 - 1,7 grammaa päivässä) ja nostamalla sitä hitaasti, jos ollenkaan. Ruoansulatusjärjestelmän oireet ovat harvinaisempia pitkäaikaisen ja tasaisen hoidon jälkeen.

Metformiinin pitkäaikainen käyttö on liitetty kohonneeseen homokysteiinitasoon[22], joka saattaa lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä, sekä B12-vitamiinin imeytymisen heikentymiseen.[23][24] Korkeat annokset ja/tai pitkäaikainen käyttö voivat johtaa B12-vitamiinin puutokseen, ja jotkut tutkijat suosittelevatkin vitamiinitason tarkkailua tai puutoksen ennaltaehkäisyä.[25]

Hormonitasapaino[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Joidenkin raporttien mukaan metformiini saattaa laskea tyreotropiinin määrää hypotyreoosipotilailla aiheuttamatta kuitenkaan hypertyreoosin oireita tai muutoksia tyroksiinin määrässä. Mekanismia ei vielä tunneta.[26]

Yliannostus[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Tahallisten ja tapaturmaisten metformiiniyliannostusten vertailussa havaittiin, että vakavat haittavaikutukset olivat harvinaisia, tosin vanhuksilla riski on korkeampi.[27] Edes 85 gramman annos ei välttämättä ole tappava, sillä se ei aiheuta hypoglykemiaa. Maitohappoasidoosin riski kuitenkin kasvaa merkittävästi. Metformiiniyliannostuksen hoidossa tuleekin tarkkailla happo-emäs-, elektrolyytti- ja sokeritasapainoa. Mikäli asidoosi kehittyy vaikeaksi, hemodialyysi[28] voi tulla kysymykseen metformiinin ja maitohappojen poistamiseksi.

Farmakodynamiikka[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiinin verensokeria alentava vaikutus perustuu ensisijaisesti maksan glukoosituotannon alentamiseen estämällä glukoneogeneesiä.[29] Tyypillisen aikuistyypin diabeetikon maksassa tapahtuu glukoneogeneesiä kolme kertaa tavallista enemmän; metformiinihoito vähentää tästä yli kolmanneksen.[30] Glukoneogeneesiä vähentävä vaikutus johtuu metformiinin aktivoimasta AMPK-entsyymistä (adenosiinimonofosfaatin aktivoima proteiinikinaasi). AMPK:n aktivaatio johtaa maksassa solunsisäisen SHP-transkriptiotekijän välityksellä glukoneogeneesistä vastaavien geenien ekspression estoon.[31] Metformiini myös lisää perifeeristen kudosten (erityisesti lihassolujen) herkkyyttä insuliinille lisäämällä glukoosin soluunottoa sekä hyväksikäyttöä, vähentää rasvahappojen oksidaatiota ja hidastaa glukoosin imeytymistä ruoansulatuskanavasta.[32]

Farmakokinetiikka[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiinin imeytyminen on hitaahkoa ja saattaa kestää jopa kuusi tuntia. Se ei metaboloidu, vaan erittyy sellaisenaan virtsaan 2-3 tunnin puoliintumisajalla. Viimeiset viitisen prosenttia eliminoituvat hyvin hitaasti, puoliintumisaika kasvaa 9-17 tuntiin.[33]

Interaktiot[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Histamiinin H2-reseptorin salpaaja simetidiini aiheuttaa metformiinin plasmapitoisuuden nousua kilpailemalla sen kanssa munuaistiehyeiden kuljetusmekanismeista.[34]

Valmisteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Metformiinihydrokloridia myydään Suomessa seuraavilla nimillä (suluissa markkinoija):

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). Malline:PDFlink. In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved on November 6, 2007.
  2. a b Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. (2007). "Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review". BMJ 335 (7618): 497. doi:10.1136/bmj.39314.620174.80. PMID 17761999. 
  3. Tampereen lääketieteen kandidaattiseura
  4. Witters L (2001). "The blooming of the French lilac". J Clin Invest 108 (8): 1105–7. doi:10.1172/JCI14178. PMID 11602616.  Malline:PMC
  5. Ungar G, Freedman L, Shapiro S (1957). "Pharmacological studies of a new oral hypoglycemic drug". Proc Soc Exp Biol Med 95 (1): 190–2. PMID 13432032. 
  6. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE (1995). "Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus". N Engl J Med 333 (9): 550–4. doi:10.1056/NEJM199508313330903. PMID 7623903. 
  7. "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group" (1998). Lancet 352 (9131): 854–65. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977. 
  8. a b Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al (2007). "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus". Ann Intern Med 147 (6): 386–99. PMID 17638715. 
  9. DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael (2005). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. New York: McGraw-Hill. ISBN 0071416137. 
  10. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". BMJ 327 (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMID 14576245. 
  11. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001). "Metformin in non-alcoholic steatohepatitis". Lancet 358 (9285): 893–4. doi:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. PMID 11567710. 
  12. Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006). "Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche". J. Clin. Endocrinol. Metab. 91 (8): 2888–91. doi:10.1210/jc.2006-0336. PMID 16684823. 
  13. http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/abstract/165/3/352
  14. Jones G, Macklin J, Alexander W (2003). "Contraindications to the use of metformin". BMJ 326 (7379): 4–5. doi:10.1136/bmj.326.7379.4. PMID 12511434. 
  15. Thomsen HS, Morcos SK (2003). "Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines". Br J Radiol 76 (908): 513–8. doi:10.1259/bjr/26964464. PMID 12893691. 
  16. [1]
  17. [2]
  18. [3]
  19. http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/5.htm#Increase
  20. [4]
  21. (October 2004) Drug Facts and Comparisons 2005, 59th edition, Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 1-57439-193-3. 
  22. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD. (Nov 2003). "Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial". J Intern Med 254 (5): 455–63. doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID 14535967. 
  23. Andrès E, Noel E, Goichot B (2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Arch Intern Med 162 (19): 2251–2. doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID 12390080. 
  24. Gilligan M (2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Arch Intern Med 162 (4): 484–5. doi:10.1001/archinte.162.4.484. PMID 11863489. 
  25. Ting R, Szeto C, Chan M, Ma K, Chow K (2006). "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin". Arch Intern Med 166 (18): 1975–9. doi:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID 17030830. 
  26. Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR (2006). "Thyrotropin suppression by metformin". J Clin Endocrinol Metab 91 (1): 225–7. doi:10.1210/jc.2005-1210. PMID 16219720. 
  27. Spiller HA, Quadrani DA (2004). "Toxic effects from metformin exposure". The Annals of pharmacotherapy 38 (5): 776–80. doi:10.1345/aph.1D468. PMID 15031415. 
  28. Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN (2006). "Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin". Seminars in dialysis 19 (1): 80–3. doi:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. PMID 16423187. 
  29. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). "Metformin: an update". Ann Intern Med 137 (1): 25–33. PMID 12093242. 
  30. Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). "Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes" (PDF). Diabetes 49 (12): 2063–9. doi:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008. 
  31. Kim YD, Park KG, Lee YS, et al. (2008). "Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP". Diabetes 57 (2): 306–14. doi:10.2337/db07-0381. PMID 17909097. 
  32. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and the British Medical Association. "Chapter 6:Endocrine system—6.1.2.2 Biguanides", British National Formulary, 54. 
  33. [5]
  34. Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F (1987). "Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man". Br J Clin Pharmacol 23 (5): 545–51. PMID 3593625.