Antiretroviraalit

Wikipedia
Loikkaa: valikkoon, hakuun

Antiretroviraalit (ARV) ovat lääkeryhmä, joiden tarkoitus on HIV:n lisääntymisen estäminen. Antiretroviraalien ansiosta HIV:stä johtuvaa kuolleisuutta on onnistuttu vähentämään merkittävästi. Vuodesta 1997, jolloin antiretroviraaliyhdistelmälääkitys(HAART) otettiin käyttöön, aids-kuolleisuus on monissa länsimaissa vähentynyt. Sitä ennen käytettiin lähinnä yhtä tai kahta ARV lääkettä samanaikaisesti, jolloin resistentti kehittyi suhteellisen nopeasti. Hoidon tavoite on saada virusmäärä niin pieneksi, ettei sitä pysty mittaamaan eli alle 40 kopiota millilitrassa.[1]Antiretroviraalilääkkeilllä on useita ryhmiä; käänteiskopioijaentsyymin estäjät (nukleosidiset ja ei-nukleosidiset), proteaasin estäjät, integraasinestäjät, CRR5 estäjät ja pistettävä fuusionestäjä[2] vaikuttavat viruksen eri elinvaiheisiin. Paras hoitovaste saavutetaan yhdistelemällä useita eri antiretroviraalilääkkeitä. Lääkkeiden saatavuus länsimaissa on hyvä, mutta niiden kallis hinta ja logistiset ongelmat ovat vaikeuttaneet niiden käyttöönottoa kehitysmaissa.[3]

Historia[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ensimmäinen HIV-lääke AZT (Retrovir)

Ensimmäinen HIV-lääke oli tsidovudiini eli AZT. Yhdiste kehitettiin jo 60-luvulla syöpälääkkeeksi, mutta se ei saanut hyväksyntää. Se otettiin käyttöön vuonna 1986. Vaikutukset HIV-positiivisten tilaan olivat aluksi dramaattisen hyvät, mutta resistenssi kehittyi nopeasti. Seuraavaksi käytöön otettu lääke oli didanosiini. Kuitenkin vasta vuonna 1997 käyttöön otettu korkea-aktiivinen retroviraalihoito HAART mullisti HIV:n hoidon ja antoi pitkäaikaiset ja hyvät tuloksen. [4]

Ryhmät[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Mitään näistä lääkkeistä ei saa käyttää yksinään vaan aina yhdistelmänä.

Yksinkertaistettu kuva HIV-lääkkeiden toiminnasta


  • Nukleosidiset käänteiskopioijaentyymin estäjät vaikuttavat lopettamalla HIV:n RNA:n muuntamisen DNA:ksi ja katkaisevat HIV:n DNA ketjun
  • Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentyymin estäjät estävät kilpailemattomasti viruksen käänteiskopioijaentsyymiä vaikuttamalla täysin eri kohtaan kuin edellämainuttu ryhmäselvennä
  • Proteaasin estäjät estävät viruksen proteaaseja toimimasta, jolloin viruksista tulee epäkypsiä ja kykenemättömiä lisääntymään, koska niiden kuori ei kehity normaalisti
  • CRR5-estäjät eivät vaikuta itse virukseen, vaan elimistön omiin solureseptoreihin, joita se tarvitsee päästäkseen solun sisälle; joiltain ihmisiltä puuttuu synnynnäisesti tämä reseptori, ja lääkitys perustuu tähän. Tätä lääkettä käytetään vain potilailla, joiden virus on testattu R5-trooppiseksi eli CCR5-hakuiseksi. Ryhmän ainoa lääke on maraviroki.[5]
  • Integraasinestäjät estävät integraasientsyymin toimininnan. Integraasientsyymiä tarvitaan liittämään HIV:n perimä T-solujen DNA:han.
  • Fuusionestäjä on ainoa injisoitava HIV-lääke ja yleensä viimeinen vaihtoehto. Se on monoklonaalinen vasta-aine, joka estää HIV:ta pääsemästä solun sisään, koska se salpaa viruksen gp41-reseptoria.[6]
  • Farmakokineettiset tehostajat eivät yksinään tehoa HIV:hen. Niitä käytetään parantamaan varsinaisten HIV-lääkkeiden hyötyosuutta tai pidentämään puoliintumisaikaa (ritonaviiri pienillä annoksilla ja kobisistaatti).

[7]

Lääkehoidon aloitus[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Pelkkä HIV-positiivisuus ei ole aihe lääkityksen aloittamiseen. HIV-lääkitys suositellaan aloitettavaksi, kun auttajasolumäärä on laskenut alle 0.350 x10^9/litra. Tutkimusten perusteella tiedetään ennusteen olevan huonomman, kun lääkitys aloitetaan vasta auttajasolumäärän pudottua mainitun rajan alle.[8] Lääkehoidon tavoitteena on saada virusmäärä niin pieneksi ettei sitä voi PCR-menetelmällä mitata eli alle 40 kopioon millilitrassa verta.selvennä Muita syitä aloitukseen ovat esimerkiksi hyvin korkea viruskuorma tai jos korkeista auttajasoluista huolimatta kehittyy oireita kuten kuumetta, ripulia tai imusolmukkeiden turpoamista.

HIV-lääkitys perustuu aina useamman kuin yhden lääkkeen käyttöön. Käytännössä valitaan kolme tai neljä lääkettä. Yhden tai kahden lääkkeen käyttö johtaa viruksen muuttumiseen resistentiksi käytetyille lääkkeille.[9]

Aloitusyhdistelmä[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lääkitys aloitetaan pääsääntöisesti kahdella nukleosidijohdannaisella (NRTI). Hyväksyttävän tehon saamiseksi tarvitaan kolmas lääke. Se on yleensä joko ei-nukleosidinen (NNRTI) käänteiskopioija entsyymin estäjä tai proteaasinestäjä (PI) ritonaviirillä tehostettuna. Ritonaviiri parantaa proteaasinestäjien hyötyosuutta. Atripla on lääke, jossa on kolme lääkettä samassa kapselissa ja se otetaan vain kerran päivässä tyhjään mahaan, joten se voi olla hyvä aloitusvaihtoehto.[10] Nykyään aloitetaan pääsääntöisesti tenofoviirin ja emtrisitabiinin yhdistelmällä.[11] Tarvitaan myös kolmas lääke, esimerkiksi integraasinestäjä. Stribild on myös kerran päivässä otettava hiv-lääke. Siinä on kahta NTRI-lääkettä (tenofoviiri ja emtrisitabiini) ja integraasin estäjää (elvitegraviiri) sekä sen puoliintumisaikaa pidentämään kobisistaattia.[12]Kolmen NRTI lääkkeen yhdistelmää voidaan käyttää vain poikkeustilanteissa, jos potilas ei siedä muita lääkkeitä.[13]

Kahden ei-nukleosidisen käänteiskopioija entsyymin yhdistelmää ei suositella lisääntyneen sivuvaikutusriskin vuoksi, joita ovat ihottuma ja maksa-arvojen nousu, eikä ole näyttöä tämän paremmasta kliinisestä tehosta.[14]

Markkinoilla olevat lääkeyhdistelmät[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

|| + || Syyskuu 26, 1997 || || + || Syyskuu 26, 1997 || || + || Syyskuu 26, 1997 ||

Kauppanimi Lääkkeen nimet FDA hyväksymispäivämäärä Yhdysvalloissa
Trizivir Abakaviiri + Tsidovudiini + Lamivudiini 15. marraskuuta 2000 GlaxoSmithKline
Kaletra Lopinaviiri + ritonaviiri 15. syyskuuta 2000 Abbott Laboratories
Epzicom (Yhdysvalloissa)
Kivexa (Euroopassa)
Abakaviiri + Lamivudiini 2. elokuuta 2004 GlaxoSmithKline
Truvada Tenofoviiri/emtrisitabiini 2. elokuuta 2004 Gilead Sciences
Atripla Efavirentsi + tenofoviiri/emtrisitabiini 12. heinäkuuta 2006 Gilead Sciences ja
Bristol-Myers Squibb
Complera rilpiviriini + tenofoviiri/emtrisitabiini 10. syyskuuta 2011 Gilead Sciences ja
Tibotec (Johnson & Johnson)
Stribild elvitegraviiri + kobisistaatti + tenofoviiri/Emtrisitabiini 27. elokuuta 2012 Gilead Sciences

[15]

Resistenssi[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Jos virusmäärä nousee pitkäksi ajaksi yli mittausrajan ja potilaan hoitomyöntyvyys on varmistettu, on kyseessä resistenssi HIV-lääkkeitä kohtaan. Tällöin pyritään tekemään genotyyppinen resistenssimääritys. Lääkkeet, joille virus on tullut resistentiksi pyritään vaihtamaan mahdollisimman nopeasti pois, jotta vältytään ristiresistenssiltä eli siltä että virus tulee vastustuskykyiseksi myös muille saman ryhmän lääkkeille. Usein joudutaan tällöin poikkeamaan peruslääkityksestä ja tarvitaan uusiin lääkeryhmiin kuuluvia lääkkeitä kuten integraasinestäjiä tai fuusionestäjiä, koska niiden vaikutusmekanismi on täysin erilainen eikä ristiresistenssiä esiinny. Täytyy muistaa NNRTI-lääkkeiden pitkä puoliintumisaika, joten muuta lääkitystä on jatkettava vielä kaksi viikkoa ennen lääkkeen lopettamista. Ensimmäisen polven NNTRI-lääkitys pitäisi lopettaa mahdollisimman pian resistensssin kehittymisen jälkeen, koska jo yksi pistemutaatio riittää aiheuttamaan tälle lääkeryhmälle resistenssin. Toisen polven NNTRI-lääkeresistenssiin tarvitaan kaksi tai kolme mutaatiota, ennen kuin teho lakkaa, mutta jos ensimmäisen polven lääkitystä jatketaan, voi kehittyä lisää mutaatioita eikä toisen polven lääkkeetkään enää tehoa.[16]

Haitta- ja yhteisvaikutukset[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

HIV-lääkkeillä on monia haitta- ja yhteisvaikutuksia. Esimerkiksi AZT aiheuttaa usein neutropeniaa ja anemiaa. AZT aiheuttaa myös insuliiniresistenttiä[17]Lipodystrofia tarkoittaa rasvakudoksen uudelleenjakautumista. Sitä aiheuttavat etenkin tymiinijohdokset eli tsidovudiini ja stavudiini. Munaisiin ja maksaan kohdistuvia haittoja voi esiintyä ja siksi on syytä seurata maksa-arvoja ja kreatiinia. Antiretroviraaleista etenkin D4T:n sekä AZT voivat aiheuttaa diabetestä ja insuliinirestissiä. Luustomuutoksia voi esiintyä HIV-positiivisillä, mutta on epäselvää missä määrin tämä johtuu itse infektiosta ja missä määrin antiretroviraaleisa.[18] Stavudiinin (d4T) käyttöä on suositeltu lopetettavaksi lähes kokonaan, koska se aiheuttaa paljon neuropatiaa, joka saattaa jäädä pysyväksi ja vaikeaksi, vaikka lääkitys lopetettaisiin.[19] Mäkikuismaa ei tule käyttää yhdessä HIV-lääkkeiden kanssa.[20]

Kolestroli ja sydänvaikutukset[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kolestroliarvoissa voi tapahtua haitallisia muutoksia. Proteaasin estäjät nostavat sekä kolestrolia sekä trigysererigeja. Myös efadvirentsin, stavudiinin ja tsi on eri tutkimuksissa todettu jonkin verran kohottavan lipidejä. Nevirapiinian vaikutukset lipidiprofiiliin ovat sen sijaan todennäköisesti myönteisiä (mm. HDL-kolesteroli kohoaa). Antiretroviraaleihin liittyy jonkin verran lisääntynyt riski sairastua sydän- ja verisuoni tauteihin. HIV-lääkeryhmistä lisääntynyt riski on liittynyt proteaasin estäjiin. On tärkeää kiinnittä potilaan muihin riskitekijöihin kuten tupakointiin, kohonneeseen verenpaineeseen, lipideihin ja vähäiseen liikuntaan. Statiineilla on yhteisvaikutuksia HIV-lääkkeiden kanssa. Pravastatiinia ja rosuvastatiini voidaan kuitenkin yleensä käyttää. Joillekin potilaille kehittyy niin voimakas hypertriglyseridemia (>10 mmol /l), että se voi aiheuttaa haimatulehduksen.[18][21]

Immunorekonstruktiivinen oireyhtymä[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Immunorekonstruktiivisella oireyhtymällä tarkoitetaan tilaa, jossa potilaan immuunijärjestelmä on heikentynyt merkittävästi pitkälle edenneen HIV-infektion johdosta. Kun potilas alkaa ottaa HIV-lääkkeitä, immuunijärjestelmä alkaa nopeasti voimistua. Tämä saattaa aktivoida piilevän tulehduksen, kun elimistö alkaa taistella sitä vastaan. Tällöin potilaalle voi ilmaantua oireita kuten kuumetta tai imusolmukkeiden turpoamista. Tilaa hoidetaan taudinaiheuttajan mukaan ja tarvittaessa korkosteroideilla.[22]

Ennaltaehkäisevä käyttö[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

HIV-lääkkeillä voidaan myös antaa terveelle henkilölle ehkäisemään ennalta HIV-infektiota. Yhdysvalloissa on hyväksytty emtrisitabiini–tenofoviiri-yhdistelmä (Truvada) ennaltaehkäisyyn ja jos henkilö altistuu HIV:lle riski sairastua voi pienentyä jopa 96%.[23] Myös neulanpistostapaturmien jälkeen voidaan aloittaa ennaltaehkäisevä lääkitys. Äidin HIV-lääkitys käytännössä muiden varotoimenpiteiden kanssa pudottaa riskin synnyttää HIV-positiivinen lapsi alle yhteen prosenttiin.[24]

Tulevaisuus[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Uusia HIV-lääkkeitä kehitetään jatkuvasti ja hoitotulokset paranevat jatkuvasti. Kuitenkaan parantavaa hoitoa tai rokotetta ei ole näköpiirissä. Yksi potilas on saatu paranemaan täysin luuydinsiirrolla, koska häneen siirreettiin luuydin ihmiseltä, joka on luonnostaan vastustuskysyinen HIV:tä vastaan.[25]

Katso myös[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

viitteet:[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. How treatment works
  2. ARVOSTA
  3. Q&A: Antiretroviral drugs Friday, 24 October, 2003, 10:28 GMT 11:28 UK. BBC News. Viitattu 30.8. 2007. (englanniksi)
  4. [1]
  5. Positiiviset
  6. Roche
  7. [2] Stribild
  8. Positiiviset: Varhaisempi HIV lääkitys vähentää kuolleisuutta
  9. http://www.arvosta.fi/content.php?&id=272&mid=38&pid=50
  10. [3] thebody.com
  11. AIDSMAP: First-line antiretroviral therapy has improved over time, meta-analysis shows
  12. http://www.ema.europa.eu/docs/fi_FI/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002574/WC500144275.pdf
  13. http://www.arvosta.fi/content.php?&id=272&mid=38&pid=50 ARVOSTA
  14. ARVOSTA
  15. http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm
  16. http://www.arvosta.fi/content.php?&id=266&mid=39&pid=45 ARVOSTA
  17. Medicinenet: azt
  18. a b ARVOSTA http://www.arvosta.fi/content.php?&id=252
  19. Saver anti hiv-drugs replace staduvine
  20. [4] Hypericum perforatum (St John's Wort) - Recommendations for use
  21. http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/arkisto?p_p_id=Article_WAR_DL6_Articleportlet&p_p_action=1&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-1&p_p_col_count=1&viewType=viewArticle&tunnus=duo10027 HIV - tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi
  22. What is Immune Reconstitution Syndrome?
  23. HIViä estävä lääke hyväksytty Yhdysvalloissa
  24. http://www.terveyskirjasto.fi/xmedia/duo/duo93044.pdf
  25. HIV parani luuydinsiirrolla

Lisää aiheesta[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/HIVandItsTreatment_cbrochure_en.pdf

http://www.aidsmeds.com/