Talidomidi

Talidomidi
Systemaattinen (IUPAC) nimi
(RS)-2-(2,6-diokso-3-piperidyyli)isoindoli-1,3-dioni
Tunnisteet
CAS-numero	50-35-1
ATC-koodi	L04AX02
PubChem CID	5426
DrugBank	APRD01251
Kemialliset tiedot
Kaava	C13H10N2O4
Moolimassa	258,23 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	90 %
Proteiinisitoutuminen	55 % ja 66 % (+)R ja (–)S enantiomeereillä, tässä järjestyksessä
Metabolia	hepaattinen
Puoliintumisaika	keskiarvo välillä 5-7 tuntia kerta-annosta kohden; ei muutosta annoskertoja lisätessä
Ekskreetio	urinaalinen, fekaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	X(AU) X(US)
Reseptiluokitus	Reseptilääke
Antotapa	oraalinen

Talidomidin enantiomeerien rakenne

Saksalainen elokuvaohjaaja ja tuottaja Niko von Glasow altistui sikiövaiheessa talidomidille.

50 mg talidomidikapseleita

Talidomidi (C₁₃H₁₀N₂O₄) on unilääke ja rauhoittava lääke, jota valmistettiin ensimmäistä kertaa 1953 Länsi-Saksassa, ja neljä vuotta myöhemmin se sai siellä myyntiluvan unilääkkeenä. Suomessa sitä myytiin syyskuusta 1959 joulukuuhun 1961 kauppanimillä Enterosediv®, Noctosediv®, Peracon®, Prednisediv® ja Softenon®.

Talidomidi tuli nopeasti suosituksi, sillä toisin kuin aikansa käytetyimmät unilääkkeet, barbituraatit, se ei aiheuttanut riippuvuutta. Se ei myöskään ollut myrkyllinen suurinakaan annoksina, joten sitä ei voinut tahattomasti tai tahallisesti yliannostella. Myöhemmin osoittautui, että talidomidin nauttiminen raskauden aikana aiheutti merkittäviä sikiövaurioita, ja tapaus tunnetaankin talidomidikatastrofina. Tapauksella oli merkittäviä vaikutuksia sittemmin lääkkeiltä vaadittavaan testaukseen.

Talidomidi on raseeminen glutamiinihappo-analogi. Se koostuu R- ja S-enantiomeereista, joiden välillä tapahtuu jatkuvaa edestakaista muuntumista.

Talidomidikatastrofi

Tuhansien lasten epäonneksi talidomidin oli myös havaittu helpottavan odottavien äitien raskauspahoinvointia. Talidomidi aiheutti vaurioita ainakin puolelle niistä sikiöistä, jotka olivat altistuneet lääkeaineelle 3.-8. raskausviikolla. Vaurion syntymiseen riittää kerta-altistus. Talidomille altistuneista vastasyntyneistä 40% kuoli, lähinnä vaikeiden sisänelinepämuodostumien vuoksi. Myös sikiövaurioiden aiheuttamien keskenmenojen määrä arvioidaan suureksi. Yli 20 000 lasta vammautui ja arviolta 80 000 kuoli kohtuun.

Tavallisin talidomidin aiheuttama synnynnäinen epämuodostuma oli vauvojen käsien osittainen tai täydellinen puutos. Usein kämmenet sormineen ja jalkaterät varpaineen olivat normaaleja, jolloin raajat muistuttivat hylkeen eviä. Lisäksi monet lapsista olivat sokeita tai kuuroja ja heillä saattoi olla epämuodostumia sydämessä, munuaisissa, ruoansulatuskanavassa ja sukupuolielimissä.

Suomessa talidomidivalmisteet olivat reseptilääkkeinä myynnissä syksystä 1959 lähtien vuoden 1961 joulukuuhun saaakka. Talidomidia sisältävää yhdistelmävalmistetta oli myynnissä myös käsikauppalääkkeenä. Sitä käytettiin myös sairaaloissa, ja lisäksi lääkäreille jaettiin sitä lääkenäytteinä. Suomessa vahingot jäivät vähäisemmiksi, koska lääkkeen myyntiluvan käsittely kesti vuoteen 1959 asti. Tänä aikana Suomessa syntyi noin 50 lasta, joiden äiti oli syönyt talidomidia raskauden aikana.

Yhdysvalloissa lähestulkoon vältyttiin talidomidin aiheuttamilta sikiövaurioilta. Silloin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston FDA:n virkailijana toiminut Frances Oldham Kelsey kieltäytyi myöntämästä myyntilupaa talidomidi-lääkkeelle, sillä lupaa hakenut yritys ei hänen mielestään ollut osoittanut lääkkeen turvallisuutta.

Vaikutustapa

Talidomidi hillitsee tehokkaasti tulehduksia, koska se estää tulehdusreaktion käynnistymiseen osallistuvan tuumorinekroositekijän (TNF) muodostumisen. Siksi talidomidi auttaa sellaisiin sairauksiin, joissa tulehduksista aiheutuu vaurioita, kun elimistön oma puolustusjärjestelmä käy ylikierroksilla. Lääkkeen kilpistämää tuumorinekroositekijää tarvitaan lisäksi alkionkehityksessä raajojen ja elinten normaaliin muotoutumiseen, minkä vuoksi talidomidin käyttö raskauden alkuvaiheissa aiheutti epämuodostumia.

Talidomidin eri enantiomeerit toimivat elimistössä eri tavalla. Vain toinen enantiomeereista aiheuttaa sikiövauriot, toisella on alun perin toivottu vaikutus. Hyödyllisiksi luettavat sivuvaikutukset jakautuvat enantiomeerien kesken. Eri enantiomeerit voivat metaboloitua toisikseen, joten sikiön kannalta turvallista talidomidivalmistetta ei nykytietämyksen mukaan voida valmistaa.

Lääkkeen testaus

Talidomidin vaikutusmekanismeista ei tiedetty paljonkaan, ja koska aine oli jyrsijäkokeissa osoittautunut myrkyttömäksi, sen uskottiin olevan turvallinen myös ihmisille. Kun ihmissikiöiden vauriot olivat ilmaantuneet, raportoitiin kuitenkin tutkimustuloksista, joiden mukaan talidomidi aiheuttaa samantyyppisiä epämuodostumia myös apinoille ja kaneille. Talidomidikatastrofia seuranneessa oikeudenkäynnissä selvisi lisäksi, että osa tutkimuksista oli tehty puutteellisesti tai tuloksia oli jopa väärennetty.

Talidomidin takia monissa maissa (esimerkiksi Suomessa) säädettiin uudet, selvästi tiukemmat kriteerit lääkkeiden myyntiluville. Lääketeollisuuden velvollisuudeksi tuli todistaa perusteellisin tutkimuksin, että kukin uusi lääkeaine on varmasti tehokas ja turvallinen siinä käytössä, johon se on tarkoitettu.

Talidomidin käyttö nykyään

Vaikka talidomidi poistettiin nopeasti käytöstä, sen vaikutusten tutkimista jatkettiin. Vuosien kuluessa tutkijat yllättyivät kerran toisensa jälkeen, kun talidomidin todettiin tepsivän moneen tautiin, jolla ei ollut mitään tekemistä lääkkeen aiempien käyttötapojen kanssa.

Ensimmäisestä hätkähdyttävästä havainnosta raportoitiin jo vuonna 1965. Israelilainen lääkäri oli hoitanut lepraa eli spitaalia sairastavan potilaansa maniaa talidomidilla. Tällöin lepraan liittyvät vaikeat iho-oireet olivat yllättäen helpottuneet. Myös muun muassa rakkulaisen suutulehduksen ja useiden sidekudossairauksien oireiden todettiin lievittyvän talidomidikuurilla. Talidomidin havaittiin tehoavan jopa vaikeaan nivelreumaan ja lastenreumaan, kun muu hoito ei auttanut.

Talidomidi syövän hoidossa

Talidomidi herätti aikanaan myös syöpätutkijoiden mielenkiinnon, kun sen havaittiin ehkäisevän verisuonten muodostumista, joka on välttämätöntä syövän kasvulle ja leviämiselle.

1990-luvun lopulla talidomidin havaittiin joskus tehoavan sellaiseen myeloomaan (plasmasolusyöpä), johon mikään muu hoito ei auttanut. Muiden syöpien hoidossa talidomidi ei kuitenkaan ole täyttänyt sille asetettuja odotuksia, vaikka sen on todettu helpottavan monilla potilailla syöpään liittyvää riutumista.

Lupaavia tuloksia on saatu AIDS-potilaiden hoidossa, vaikka immuunijärjestelmää hillitsevän lääkkeen ei äkkiseltään arvaisi auttavan immuunipuutokseen. Talidomidin on todettu muun muassa hidastavan hi-viruksen lisääntymistä ja vähentävän potilaiden sairaudentunnetta, lihasheikkoutta ja laihtumista.

Muut sairaudet

Nykyään talidomidia käytetään joissakin tapauksissa esimerkiksi seuraavien sairauksien ja oireiden hoitoon.

• Nivelreuma
• Lastenreuma
• Kyhmylepra
• Valoihottuma
• Haavainen suutulehdus
• Aftat
• AIDS-potilaiden suun ja nielun haavaumat
• Käänteishyljintä (siirretyn kudoksen hyljintäreaktio vastaanottajan elimistöä vastaan)
• Systeemisen lupuksen ja ihon punahukan iho-oireet
• Sidekudostaudit
• Vaikeat ihotaudit

Talidomidin uusi aikakausi

Talidomidille on myönnetty uudelleen myyntilupa EU:ssa huhtikuussa 2008, ja sitä voidaan käyttää rajoitetusti esimerkiksi myelooman (plasmasolusyövän) hoitoon aineen uudisverisuonten muodostumista estävän vaikutuksen vuoksi. Sitä ei kuitenkaan missään tapauksessa saa edelleenkään antaa raskaana oleville naisille.

Aiheesta muualla

• Heli Malm & Annukka Ritvanen Talidomidi eilen ja tänään, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea)
• Human Metabolome Database (HMDB): Thalidomide (englanniksi)
• Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Thalidomide (englanniksi)
• ChemBlink: Thalidomide (englanniksi)
• Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Thalidomide (englanniksi)