HMG-CoA-reduktaasi

Kohteesta Wikipedia
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Malli ihmisen HMG-CoA-reduktaasin rakenteesta

HMG-CoA-reduktaasi eli HMG-KoA-reduktaasi eli 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A-reduktaasi on entsyymi, joka katalysoi mevalonihapon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:sta ja pelkistimenä reaktiossa toimii NADPH-molekyyli. Entsyymi on erittäin tärkeä eliöille, koska se on steroidien ja muiden isoprenyylirakenteisten yhdisteiden biosynteesin nopeuden määräävä entsyymi niin arkeoneissa, prokaryooteissa kuin eukaryooteissakin. HMG-CoA-reduktaasin estäjiä eli statiineja käytetään kolesterolilääkkeinä. Entsyymin EC-numero on EC 1.1.1.34.[1][2][3][4]

Rakenne ja toiminta[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

HMG-CoA-reduktaasin ja substraattien muodostama kompleksi. Koentsyymi-A merkitty punaisella, 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyliosa vihreällä ja NADPH sinisellä

HMG-CoA-reduktaasi on ihmisillä ja muilla eukaryooteilla sitoutuneena solujen endoplasmakalvostoon.[2] Kooltaan ihmisen entsyymi on 96 kDa.[1] Entsyymi sitoutuu 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ja kaksi NADPH-molekyyliä[4]. HMG-CoA-reduktaasin katalysoiman reaktion reaktiomekanismin ensimmäinen vaihe on nukleofiilinen asyylisubstituutio, jossa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:n tioesterisidos pelkistyy hemitioasetaaliksi. Pelkistimenä toimii NADPH, joka luovuttaa protonin. Reaktio vaatii happaman katalyytin, jona voi toimia lysiiniaminohapon protonoitunut sivuketju. Tämän jälkeen hemitioasetaalimuodossa oleva 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ottaa vastaan histidiiniaminohapolta protonin ja hemitioasetaali hajoaa mevaldehydiksi ja koentsyymi-A:ksi. Viimeisessä vaiheessa NADPH pelkistää mevaldehydin mevalonihapoksi ja reaktio on mekanismiltaan samanlainen ensimmäisen pelkistysreaktion kanssa.[5]

HMG-CoA-reduktaasin toimintaa säätelevät useat mekanismit. Entsyymin synteesiä ohjaavat lyhyt DNA-pätkä nimeltään sterolisäänsäätöinen elementti, sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuva proteiini ja sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautumista säätelevä proteiini. Kun sterolipitoisuudet soluissa ovat korkeat, estyy sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautuminen ja HMG-CoA-reduktaasia ei muodostu soluissa. Entsyymin synteesiä säätelevät myös eräät hormonit. insuliini ja tyroksiini lisäävät entsyymin muodostumista ja glukagoni ja glukokortikoidit vähentävät sitä. Myös HMG-CoA-reduktaasi itsessään on herkkä sterolien pitoisuuksille ja niiden ollessa korkeat entsyymi sitoutuu insig-proteiinieihin ja ubikitiiniin. Neljäs HMG-CoA-reduktaasin säätelymekanismi soluissa on fosforylaatio. adenosiinimonofosfaattiaktivoitu proteiinikinaasi fosforyloi entsyymin ja siten inaktivoi sen. Kun ATP-taso soluissa on matala myös sterolisynteesi estyy. Fosfoproteiinifosfataasi kykenee defosforyloimaan fosforyloituneen proteiinin ja siten uudelleenaktivoimaan sen.[2][3]

HMG-CoA-reduktaasin inhibiittorit[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Statiineihin kuuluva mevastatiini sitoutuneena HMG-CoA-reduktaasiin

HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreita eli statiineja käytetään korkean veren kolesterolipitoisuuden laskuun. Statiinit muistuttavat rakenteeltaan -hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:ta ja sitoutuvat entsyymiin sen tilalle sitoutumiskohtaan ja lisäksi molekyylit vuorovaikuttavat katalyyttisesti tärkeän β,δ-dihydroksihapposivuketjun kanssa. Tämä johtaa entsyymin inaktivoitumiseen ja kolesterolipitoisuuden laskuun.[3][6][7]

Lähteet[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

  1. a b EC 1.1.1.34 - hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) Brenda. Viitattu 19.9.2015. (englanniksi)
  2. a b c Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko & Lubert Stryer: Biochemistry, 6th Edition, s. 739-740, 742-743. W. H. Freeman and Company, 2006. ISBN 978-0-7167-8724-2. (englanniksi)
  3. a b c Richard A Harvey, Denise R Ferrier: Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry, s. 221-224. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. ISBN 978-1-60831-412-6. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
  4. a b Daniel L. Purich, R. Donald Allison: The Enzyme Reference, s. 455. Academic Press, 2003. ISBN 9780080550817. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
  5. John McMurry, Tadhg P. Begley: The organic chemistry of biological pathways, s. 129-130. Roberts and Company Publishers, 2005. ISBN 978-0974707716. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
  6. Gajanan S. Joshi & James C. Burnett: Cardiovascular Agents, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2003. Viitattu 19.9.2015
  7. Axel Kleemann: Cardiovascular Drugs, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2008. Viitattu 19.9.2015