Ero sivun ”G-proteiinikytkentäiset reseptorit” versioiden välillä

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Selaa historiaa interaktiivisesti
[katsottu versio][katsottu versio]
← Vanhempi muutosUudempi muutos →
Poistettu sisältö Lisätty sisältö
VisuaalinenWikiteksti
Hartz (keskustelu | muokkaukset)
seulojat
37 257 muokkausta
Ei muokkausyhteenvetoa
kirjoitettu uusiksi
Rivi 1: Rivi 1:
[[Tiedosto:A2A_receptor_bilayer.png|pienoiskuva|420x420px|GPC-reseptoreihin lukeutuvan ihmisen [[adenosiinireseptori]]n A<sub>2A</sub> rakenne ([[PDB]]: 3EML). Reseptori on solukalvossa ja kuvan yläosa on solun ulkopuolinen alue ja alaosa sisäpuolinen.]]
'''G-proteiinikytkeiset reseptorit''' ovat [[solukalvo]]n läpäiseviä [[reseptori|reseptoreita]], jotka ovat solun sisäpuolella kytköksissä [[G-proteiini]]in. Niillä on seitsemän solukalvon läpäisevää domeenia, jonka alueelle niiden [[ligandi]]t kiinnittyvät. G-proteiinikytkentäiset reseptorit ovat yleisin solun pinnalla sijaitsevien reseptoreiden perhe [[eukaryootti|eukaryooteilla]]. Erityisen yleisiä ne ovat eläimillä. Ne ovat tärkeitä [[soluviestintä|soluviestinnän]] välikappaleita. 40–50&nbsp;% lääkeaineista vaikuttaa G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin.
'''G-proteiinikytkentäiset reseptorit''' eli '''GPC-reseptorit''' tai '''GPCR''':t ovat [[solukalvo]]n läpäiseviä [[Reseptori (biokemia)|reseptoreita]], jotka ovat solun sisäpuolella kytköksissä johonkin [[G-proteiini]]in. GPCR:t koostuvat seitsemästä solukalvon läpäisevästä [[Alfa-kierre|α-kierteestä]]. GPCR:t sitovat solun ulkopuolella niille ominaisen [[Ligandi (biokemia)|ligandin]], kuten [[välittäjäaine]]en, joka saa reseptorin G-proteiinin irtoamaan ja vaikuttamaan sille ominaisiin [[Entsyymi|entsyymeihin]] tai [[Ionikanava|ionikanaviin]], jotka taas vaikuttavat edelleen solun eri toimintoihin. Eräs esimerkki GPCR:stä ovat [[serotoniinireseptorit]], joiden ominainen ligandi on [[serotoniini]]. Monet lääkkeet toimivat vaikuttamalla GPCR:iin.<ref name=a>{{Kirjaviite|Tekijä=HP Rang et al|Nimeke=Rang and Dale's pharmacology|Vuosi=2016|Sivu=27–39|Selite=8. painos|Julkaisija=Elsevier|Isbn=9780702053627}}</ref>


==Rakenne==
G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja G-proteiinit ovat [[kemiallinen tasapaino|kemiallisessa tasapainossa]] solun sisällä. Ilman ligandia valtaosa proteiini–reseptori-pareista on epäaktiivisessa muodossa. Ligandin kiinnittyminen muuttaa tasapainoa aktiivisen muodon suuntaan.
GPCR:t ovat upottautuneet solujen kaksoislipidikalvoihin, kuten [[solukalvo]]on. GPCR:t ovat yleensä 350–400 [[Aminohapot|aminohapon]] pituisia peptidiketjuja, mutta joissakin on jopa 1100 aminohappoa. Ketju muodostaa 7 kalvon läpäisevää [[α-kierre]]ttä. Solukalvossa ollessaan GPCR:n peptidiketjun [[N-terminaali]] on solun ulkopuolella ja C-terminaali sisäpuolella. N-terminaalissa ja mahdollisesti sen lähialueella on reseptorin [[Ligandi (biokemia)|ligandin]] (esimerkiksi [[välittäjäaine]]en) sitova alue eli ortosteerinen alue. C-terminaalissa on [[G-proteiini]]n sitova proteiinidomeeni. Yleensä GPCR:t ovat solukalvoissa kahden GPCR:n pareina eli [[Proteiinien kvaternäärirakenne|proteiinidimeereinä]].<ref name=a/>
[[Tiedosto:GPCR_structure_and_receptor.svg|keski|pienoiskuva|563x563px|Kaavakuva solukalvossa olevasta GPCR:stä. Tummanharmaa on solukalvo, jonka yläpuoli on solun ulkopuolinen osa ja alapuoli solun sisäinen. NH<sub>3</sub><sup>+</sup> on N-terminaali ja C-terminaali on ketjun toisessa päässä (C4-kohdassa). Vaaleanharmaat ovat α-kierteitä, jotka numeroidaan N-terminaalista lukien usein seuraavasti: I, II, III, IV, V, VI ja VII.]]


==Toiminta==
==G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja aistit==
[[Tiedosto:GPCR_mechanism.png|pienoiskuva|Kolmiulotteinen malli jostakin adenylaattisyklaasiin vaikuttavan GPCR:n toiminnasta:<br>
Monet aistimiseen liittyvät tapahtumat hoituvat G-proteiinikytkentäisten reseptorien välityksellä. Esimerkiksi valoherkkä [[silmä]]n [[rodopsiini]] on G-proteiinikytkentäinen.
'''A''': hormoni sitoutuu GPCR:ään (punainen), joka on solukalvossa (harmaa).<br>
'''B''': solukalvoon ankkuroitunut G-proteiini (sini-keltainen) liittyy GPCR:ään.<br>
'''C''': G-proteiinin α-yksikköön (keltainen) liittyy GTP GDP:n tilalle.<br>
'''D''': GTP:n sitova α-yksikkö irtoaa βγ-yksiköstä ja saa adenylaattisyklaasin (vihreä) tuottamaan toisiolähettinä toimivaa [[cAMP]]:tä.]]
Solukalvoon kiinnittyneen GPCR:än solun sisäpuolisessa osassa voi olla kiinni [[G-proteiini]] ennen kuin GPCR sitoo [[agonisti]]n ([[välittäjäaine]]en tai vastaavan aineen), muttei välttämättä. G-proteiinit ovat solukalvoon ankkuroituneita [[Heterotrimeeri|heterotrimeereitä]]: ne koostuvat kolmesta proteiinista: α- β- ja γ-yksiköstä. G-proteiinit ovat [[GTPaasi|GTPaaseja]], eli ne hajottavat [[guanosiinitrifosfaatti]]a (GTP) [[Guanosiinidifosfaatti|guanosiinidifosfaatiksi]] (GDP). G-proteiinin α-yksikkö voi sitoa GDP:n.<ref name=a/>


Kun GPCR sitoo agonistin, GPCR:n kolmiulotteinen muoto ([[konformaatio]]) muuntuu, jolloin sen sitoman G-proteiinin GDP irtoaa ja tilalle liittyy GTP. Tällöin G-proteiini irtoaa GPCR:stä ja G-proteiini hajoaa kahteen osaan: GTP:n sitovaksi α-yksiköksi (GTP-α-kompleksiksi) sekä β- ja γ-yksiköiden yhdistelmäksi (βγ-kompleksiksi). Nämä kompleksit voivat [[Diffuusio|diffusoitua]] solukalvon sisäpintaa pitkin ja liittyä erilaisiin [[Entsyymi|entsyymeihin]] ja [[Ionikanava|ionikanaviin]] lisäten tai vähentäen niiden toimintaa. Se, että kasvaako vai väheneekö toiminta, riippuu G-proteiinista. Vanhentuneen tutkimustiedon mukaan vain GTP-α-kompleksi vaikuttaa entsyymeihin tai ionikanaviin, mutta todellisuudessa kummatkin, GTP-α ja βγ, voivat vaikuttaa niihin. G-proteiinien vaikutuskohteena – G-proteiinityypistä riippuen – ovat yleensä [[adenylaattisyklaasi]], [[fosfolipaasi C]], kalsiumionikanavat, kaliumionikanavat, [[RhoA-kinaasi]], [[Rho-kinaasi]] tai [[MAP-kinaasi]].<ref name=a/>
Myös [[hajuaisti]]muksen tuottumiseen tarvitaan G-proteiinikytkentäisiä reseptoreja. Tuoksumolekyylin sitoutuminen reseptoriin käynnistää signaalitien, joka johtaa [[G-proteiini]]n aktivoitumiseen ja signaalin johtumiseen aivoihin.


Agonistin reseptorin kautta välittämä signaali voimistuu, sillä yksittäinen GPCR voi agonistin sitoessaan aktivoida vuorotellen monta G-proteiinia. G-proteiinien vaikutuskohteena olevat entsyymit taas voivat tuottaa monia [[Toisiolähetti|toisioläheteiksi]] kutsuttuja aineita, jotka kohdistavat vaikutuksensa joihinkin solun osiin. Monien toisiolähettien muodostuminen monistaa signaalia entisestään.<ref name=a/>
==Katso myös==
*[[Opioidireseptori]]


GPCR:n C-terminaalin ja muiden reseptorin solun sisäpuolella olevien [[seriini]]en ja [[treoniini]]en [[fosforylaatio]] erilaisten [[kinaasi]]en toimesta voi heikentää GPCR:n toimintaa. Periaatteessa GPCR lopettaa toimintansa kokonaan agonistin irrotessa reseptorista. Monet GPCR:t voivat tosin aktivoitua spontaanisti ilman agonistia. Tätä kutsutaan [[Konstitutiivinen aktiivisuus|konstitutiiviseksi aktiivisuudeksi]] ja siihen perustuu esimerkiksi [[käänteisagonisti]]en toiminta. G-proteiinin aktiivisuus taas loppuu kun α-yksikkö lopulta [[Hydrolyysi|hydrolysoi]] GTPaasiaktiivisuudellaan GTP:n GDP:ksi ja α-yksikko liittyy takaisin βγ-kompleksiin. α-yksikköön voi sitoutua erilaisia säätelijäproteiineja, jotka hidastavat tai nopeuttavat GTP:n hydrolyysiä.<ref name=a/>
==Lähteet==
*Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts ja Walter.The Molecular Biology of the Cell (2002) 4. painos. Garland Science.


==Luokittelu==
{{tynkä/Biologia}}
===A–F-ryhmät===
A–F-luokittelu on eräs laajimmin käytetyistä GPCR:ien luokittelujärjestelmistä.<ref name=b>{{Lehtiviite|Tekijä=G Hu, T Mai, C Chen|Otsikko=Visualizing the GPCR network: classification and evolution|Julkaisu=Scientific Reports|Ajankohta=2017|Vuosikerta=7|Numero=1|Sivut=15495|Doi=10.1038/s41598-017-15707-9|Issn=2045-2322|www=https://www.nature.com/articles/s41598-017-15707-9}}</ref> Siinä GPCR:t jaetaan seitsemään ryhmään niiden rakenteen samankaltaisuuden perusteella. Kullakin ryhmällä on kirjainsymboli A, B, C, D, E, F tai O. Nämäkin ryhmät voidaan jakaa vieläkin pidemmälle eri alaryhmiin.<ref name=c>{{Lehtiviite|Tekijä=MN Davies et al|Otsikko=On the hierarchical classification of G protein-coupled receptors|Julkaisu=Bioinformatics|Ajankohta=2007|Vuosikerta=23|Numero=23|Sivut=3113–3118|Doi=10.1093/bioinformatics/btm506|Issn=1367-4803|www=https://academic.oup.com/bioinformatics/article/23/23/3113/291144}}</ref> Kolakowski keksi A–F-luokittelun vuonna 1994.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=LF Kolakowski|Otsikko=GCRDb: a G-protein-coupled receptor database|Julkaisu=Receptors & Channels|Ajankohta=1994|Vuosikerta=2|Numero=1|Sivut=1–7|Pmid=8081729|Issn=1060-6823}}</ref><ref name=d>{{Lehtiviite|Tekijä=HB Schiöth, R Fredriksson|Otsikko=The GRAFS classification system of G-protein coupled receptors in comparative perspective|Julkaisu=General and Comparative Endocrinology|Ajankohta=2005|Numero=1|Sivut=94–101|Doi=10.1016/j.ygcen.2004.12.018|Issn=0016-6480|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001664800400396X}}</ref> Internetin [[GPCRdb]]-tietokanta perustuu tähän luokitteluun.<ref name=b/>

====A-ryhmä====
A-ryhmä eli [[rodopsiini]]n kaltainen reseptoriperhe – tähän ryhmään kuuluu eniten tunnettuja GPCR:iä. A-ryhmän reseptoreissa [[N-terminaali]]nen [[proteiinidomeeni]] on verrattain lyhyt. Siksi se sisältää [[Ligandi (biokemia)|ligandin]] sitovan ortosteerisen alueen vain osittain. Ligandia sitova alue sijoittuu osin myös α-kierteisiin III, VI ja VIII.<ref name=e>{{Lehtiviite|Tekijä=S Lee, JM Booe, AA Pioszak|Otsikko=Structural insights into ligand recognition and selectivity for class A, B, and C GPCRs|Julkaisu=European journal of pharmacology|Ajankohta=2015|Vuosikerta=763|Sivut=196–205|Pmid=25981303|Doi=10.1016/j.ejphar.2015.05.013|Issn=0014-2999|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4584177/}}</ref>

A-ryhmään kuuluvat muun muassa:<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=SM Foord et al|Otsikko=International union of pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list|Julkaisu=Pharmacological Reviews|Ajankohta=2005|Vuosikerta=57|Numero=2|Sivut=279–288|Pmid=15914470|Doi=10.1124/pr.57.2.5|Issn=0031-6997|www=https://pharmrev.aspetjournals.org/content/57/2/279}}</ref>

{{div col|colwidth=22em}}
*[[adenosiinireseptorit]]
*[[adrenoreseptorit]]
*[[anafylatoksiinireseptorit]]
*[[angiotensiinireseptorit]]
*[[apeliinireseptorit]]
*[[bradykiniinireseptorit]]
*[[dopamiinireseptori]]t
*[[endoteliinireseptorit]]
*[[epoprostenolireseptori]]
*[[FFA-reseptorit]] (esteröitymättömien rasvahappojen reseptorit)
*[[FSH-reseptori]] ([[follitropiini]]-reseptori)
*[[galaniinireseptorit]]
*[[gastriinia vapauttavan peptidin reseptori]]
*[[gonadotropiinireseptorit]]
*[[greliinireseptori]]
*[[histamiinireseptorit]]
*[[kannabinoidireseptorit]]
*[[kemokiinireseptorit]]
*[[kisspeptiini 1:n reseptori]]
*[[kolekystokiniinireseptorit]]
*[[leukotrieenireseptorit]]
*[[LH-reseptori]] ([[Luteinisoiva hormoni|luteinisoivan hormonin]] reseptori)
*[[lysofosfatidireseptorit]]
*[[melaniinia konsentroivan hormonin reseptorit]] (MCH1 ja MCH2)
*[[melanokortiinireseptorit]]
*[[melatoniinireseptorit]]
*[[motiliinireseptori]]
*[[muskariiniset asetyylikoliinireseptorit]] (mAChR)
*[[neuromediinireseptorit]]
*[[neuropeptidi Y -reseptorit]]
*[[neurotensiinireseptorit]]
*[[niasiinireseptorit]]
*[[oksitosiinireseptori]]
*[[opioidireseptorit]]
*[[oreksiinireseptorit]]
*[[prostaglandiinireseptorit]]
*[[purinergiset reseptorit]]
*[[relaksiinireseptorit]]
*[[rodopsiini]]
*[[serotoniinireseptorit]]
*[[sfingosiini-1-fosfaatin reseptori]]
*[[somatostatiinireseptorit]]
*[[takykiniinireseptorit]]
*[[trombiinireseptorit]]
*[[tromboksaanireseptorit]]
*[[urotensiini II -reseptori]]
*[[vasopressiinireseptorit]]
{{div col end}}

====B-ryhmä====
B-ryhmä eli [[sekretiini]]n kaltainen reseptoriperhe – nämä ovat rakenteellisesti A-ryhmän kaltaisia, mutta niissä on yleensä pidempi N-terminaalinen proteiinidomeeni, joka tuottaa neljästä [[β-levy]]stä koostuvan proteiinidomeenin. N-terminaalin pituus on yleensä noin 120 aminohappoa. B-ryhmän reseptorien ligandit ovat [[Peptidi|peptideitä]], josta esimerkki on [[kortikotropiini]].<ref name=e/>

B-ryhmään kuuluvat muun muassa [[kalsitoniinireseptori]], [[kalsitoniinireseptorin kaltainen proteiini]] (CACLR tai CRLR), [[kortikoliberiinireseptorit]] 1 (CRF1) ja 2 (CRF2), [[glukagonireseptori]], [[GLP-1-reseptori]], [[GLP-2-reseptori]], [[mahan inhibitorisen polypeptidin reseptori]] (GIPR), [[somatoliberiinireseptori]] (GHRH), vasoaktiivisen suolipeptidin reseptorit eli [[VIP-reseptorit]] 1 (VPAC1) ja 2 (VPAC2), [[PACAP-reseptori]] (PAC1R), [[lisäkilpirauhashormonireseptorit]] 1 (PTH1R) ja 2 (PTH2R) sekä [[sekretiinireseptori]].<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=G Liapakis et al|Otsikko=Family B G Protein-coupled Receptors and their Ligands: From Structure to Function|Julkaisu=Current Medicinal Chemistry|Ajankohta=2017|Vuosikerta=24|Numero=31|Doi=10.2174/0929867324666170303162416|www=https://www.researchgate.net/publication/314302018_Family_B_G_Protein-coupled_Receptors_and_their_Ligands_From_Structure_to_Function}}</ref>

====C-ryhmä====
C-ryhmän GPCR:t eroavat muista GPCR-perheistä siinä, että ne ilmenevät kahden C-ryhmän reseptorin pareina, eli [[Proteiinien kvaternäärirakenne|homo- tai heterodimeereinä]], ja niissä on pidempi N-terminaali, joka tuottaa [[kärpäsloukku]]a muistuttavan proteiinidomeenin (eng. ''venus flytrap domain'', lyhenne ''VFT''). N-terminaalinen VFT sisältää ligandia sitovan ortosteerisen kohdan kokonaisuudessaan, eikä vai osittain.<ref name=f>{{Lehtiviite|Tekijä=A Ellaithy et al|Otsikko=Structural and biophysical mechanisms of class C G protein-coupled receptor function|Julkaisu=Trends in Biochemical Sciences|Ajankohta=2020|Vuosikerta=45|Numero=12|Sivut=1049–1064|Pmid=32861513|Doi=10.1016/j.tibs.2020.07.008|Issn=0968-0004|www=https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/abstract/S0968-0004(20)30196-1}}</ref> VFT vaihtelee auki ja kiinni olevan konformaation välillä. Reseptorin aktivoivat [[agonisti]]t yleensä vakauttavat kiinni olevaa muotoa ja [[Antagonisti (lääketiede)|antagonistit]] auki olevaa. Reseptorien dimerisaatio tapahtuu VFT:n välityksellä.<ref name=e/>

C-ryhmään kuuluvat muun muassa [[metabotrooppiset glutamaattireseptorit]] (mGluR), [[GABAA-reseptori|GABA<sub>A</sub>-reseptori]], [[GABAB-reseptori|GABA<sub>B</sub>-reseptori]], [[kalsiumia aistiva reseptori]] ja tyypin 1–3 [[makureseptorit]].<ref name=f/>

====D–F ja O-ryhmät====
D-ryhmään kuuluvia reseptoreita on vain [[sieni]]ssä. Esimerkkejä näistä ovat Ste2- ja Ste3-reseptorit.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=V Velazhahan et al|Otsikko=Structure of the class D GPCR Ste2 dimer coupled to two G proteins|Julkaisu=Nature|Ajankohta=2021|Vuosikerta=589|Numero=7840|Sivut=148–153|Pmid=33268889|Doi=10.1038/s41586-020-2994-1|Issn=1476-4687|www=https://www.nature.com/articles/s41586-020-2994-1}}</ref> E-ryhmään kuuluvat [[cAMP-reseptorit]], joita on [[limasieni]]ssä.<ref name=b/> F-ryhmään kuuluvat muun muassa [[frizzled]]- ja [[smoothened]]-reseptorit, joita on eläimissä.<ref name=c/>

O-ryhmään kuuluvat muut (eng. ''other'') GCPR:ien kaltaiset proteiinit, joissa on siis 7 kaksoiskalvon läpäisevää [[α-kierre]]ttä, joiden ei kuitenkaan tiedetä sitoutuvan [[G-proteiini|G-proteiineihin]].<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=E Horst et al|Otsikko=A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands: a potential strategy for receptor de-orphanization|Julkaisu=BMC Bioinformatics|Ajankohta=2010|Vuosikerta=11|Numero=316|Pmid=20537162|Doi=10.1186/1471-2105-11-316|Issn=1471-2105|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2897831/}}</ref>

===GRAFS===
GRAFS-luokittelun keksivät Schiöth ja kollegat vuonna 2005. Siinä GPCR:t jaetaan viiteen ryhmään: glutamaatti- (G), rodopsiini- (R), adheesio- (A), frizzled- (F) ja sekretiinireseptorien (S) reseptoriperheisiin niiden sukulaisuussuhteen eli [[fylogenia]]n perusteella.<ref name=d/><ref name=b/>

==Lähteet==
{{viitteet|sarakkeet}}


==Aiheesta muualla==
[[Luokka:Proteiinit]]
*[https://gpcrdb.org/ GPCRdb - GPCR-tietokanta]
[[Luokka:Reseptorit]]
[[Luokka:Reseptorit]]

Versio 26. helmikuuta 2021 kello 20.56

GPC-reseptoreihin lukeutuvan ihmisen adenosiinireseptorin A2A rakenne (PDB: 3EML). Reseptori on solukalvossa ja kuvan yläosa on solun ulkopuolinen alue ja alaosa sisäpuolinen.

G-proteiinikytkentäiset reseptorit eli GPC-reseptorit tai GPCR:t ovat solukalvon läpäiseviä reseptoreita, jotka ovat solun sisäpuolella kytköksissä johonkin G-proteiiniin. GPCR:t koostuvat seitsemästä solukalvon läpäisevästä α-kierteestä. GPCR:t sitovat solun ulkopuolella niille ominaisen ligandin, kuten välittäjäaineen, joka saa reseptorin G-proteiinin irtoamaan ja vaikuttamaan sille ominaisiin entsyymeihin tai ionikanaviin, jotka taas vaikuttavat edelleen solun eri toimintoihin. Eräs esimerkki GPCR:stä ovat serotoniinireseptorit, joiden ominainen ligandi on serotoniini. Monet lääkkeet toimivat vaikuttamalla GPCR:iin.[1]

Rakenne

GPCR:t ovat upottautuneet solujen kaksoislipidikalvoihin, kuten solukalvoon. GPCR:t ovat yleensä 350–400 aminohapon pituisia peptidiketjuja, mutta joissakin on jopa 1100 aminohappoa. Ketju muodostaa 7 kalvon läpäisevää α-kierrettä. Solukalvossa ollessaan GPCR:n peptidiketjun N-terminaali on solun ulkopuolella ja C-terminaali sisäpuolella. N-terminaalissa ja mahdollisesti sen lähialueella on reseptorin ligandin (esimerkiksi välittäjäaineen) sitova alue eli ortosteerinen alue. C-terminaalissa on G-proteiinin sitova proteiinidomeeni. Yleensä GPCR:t ovat solukalvoissa kahden GPCR:n pareina eli proteiinidimeereinä.[1]

Kaavakuva solukalvossa olevasta GPCR:stä. Tummanharmaa on solukalvo, jonka yläpuoli on solun ulkopuolinen osa ja alapuoli solun sisäinen. NH3+ on N-terminaali ja C-terminaali on ketjun toisessa päässä (C4-kohdassa). Vaaleanharmaat ovat α-kierteitä, jotka numeroidaan N-terminaalista lukien usein seuraavasti: I, II, III, IV, V, VI ja VII.

Toiminta

Kolmiulotteinen malli jostakin adenylaattisyklaasiin vaikuttavan GPCR:n toiminnasta:
A: hormoni sitoutuu GPCR:ään (punainen), joka on solukalvossa (harmaa).
B: solukalvoon ankkuroitunut G-proteiini (sini-keltainen) liittyy GPCR:ään.
C: G-proteiinin α-yksikköön (keltainen) liittyy GTP GDP:n tilalle.
D: GTP:n sitova α-yksikkö irtoaa βγ-yksiköstä ja saa adenylaattisyklaasin (vihreä) tuottamaan toisiolähettinä toimivaa cAMP:tä.

Solukalvoon kiinnittyneen GPCR:än solun sisäpuolisessa osassa voi olla kiinni G-proteiini ennen kuin GPCR sitoo agonistin (välittäjäaineen tai vastaavan aineen), muttei välttämättä. G-proteiinit ovat solukalvoon ankkuroituneita heterotrimeereitä: ne koostuvat kolmesta proteiinista: α- β- ja γ-yksiköstä. G-proteiinit ovat GTPaaseja, eli ne hajottavat guanosiinitrifosfaattia (GTP) guanosiinidifosfaatiksi (GDP). G-proteiinin α-yksikkö voi sitoa GDP:n.[1]

Kun GPCR sitoo agonistin, GPCR:n kolmiulotteinen muoto (konformaatio) muuntuu, jolloin sen sitoman G-proteiinin GDP irtoaa ja tilalle liittyy GTP. Tällöin G-proteiini irtoaa GPCR:stä ja G-proteiini hajoaa kahteen osaan: GTP:n sitovaksi α-yksiköksi (GTP-α-kompleksiksi) sekä β- ja γ-yksiköiden yhdistelmäksi (βγ-kompleksiksi). Nämä kompleksit voivat diffusoitua solukalvon sisäpintaa pitkin ja liittyä erilaisiin entsyymeihin ja ionikanaviin lisäten tai vähentäen niiden toimintaa. Se, että kasvaako vai väheneekö toiminta, riippuu G-proteiinista. Vanhentuneen tutkimustiedon mukaan vain GTP-α-kompleksi vaikuttaa entsyymeihin tai ionikanaviin, mutta todellisuudessa kummatkin, GTP-α ja βγ, voivat vaikuttaa niihin. G-proteiinien vaikutuskohteena – G-proteiinityypistä riippuen – ovat yleensä adenylaattisyklaasi, fosfolipaasi C, kalsiumionikanavat, kaliumionikanavat, RhoA-kinaasi, Rho-kinaasi tai MAP-kinaasi.[1]

Agonistin reseptorin kautta välittämä signaali voimistuu, sillä yksittäinen GPCR voi agonistin sitoessaan aktivoida vuorotellen monta G-proteiinia. G-proteiinien vaikutuskohteena olevat entsyymit taas voivat tuottaa monia toisioläheteiksi kutsuttuja aineita, jotka kohdistavat vaikutuksensa joihinkin solun osiin. Monien toisiolähettien muodostuminen monistaa signaalia entisestään.[1]

GPCR:n C-terminaalin ja muiden reseptorin solun sisäpuolella olevien seriinien ja treoniinien fosforylaatio erilaisten kinaasien toimesta voi heikentää GPCR:n toimintaa. Periaatteessa GPCR lopettaa toimintansa kokonaan agonistin irrotessa reseptorista. Monet GPCR:t voivat tosin aktivoitua spontaanisti ilman agonistia. Tätä kutsutaan konstitutiiviseksi aktiivisuudeksi ja siihen perustuu esimerkiksi käänteisagonistien toiminta. G-proteiinin aktiivisuus taas loppuu kun α-yksikkö lopulta hydrolysoi GTPaasiaktiivisuudellaan GTP:n GDP:ksi ja α-yksikko liittyy takaisin βγ-kompleksiin. α-yksikköön voi sitoutua erilaisia säätelijäproteiineja, jotka hidastavat tai nopeuttavat GTP:n hydrolyysiä.[1]

Luokittelu

A–F-ryhmät

A–F-luokittelu on eräs laajimmin käytetyistä GPCR:ien luokittelujärjestelmistä.[2] Siinä GPCR:t jaetaan seitsemään ryhmään niiden rakenteen samankaltaisuuden perusteella. Kullakin ryhmällä on kirjainsymboli A, B, C, D, E, F tai O. Nämäkin ryhmät voidaan jakaa vieläkin pidemmälle eri alaryhmiin.[3] Kolakowski keksi A–F-luokittelun vuonna 1994.[4][5] Internetin GPCRdb-tietokanta perustuu tähän luokitteluun.[2]

A-ryhmä

A-ryhmä eli rodopsiinin kaltainen reseptoriperhe – tähän ryhmään kuuluu eniten tunnettuja GPCR:iä. A-ryhmän reseptoreissa N-terminaalinen proteiinidomeeni on verrattain lyhyt. Siksi se sisältää ligandin sitovan ortosteerisen alueen vain osittain. Ligandia sitova alue sijoittuu osin myös α-kierteisiin III, VI ja VIII.[6]

A-ryhmään kuuluvat muun muassa:[7]

B-ryhmä

B-ryhmä eli sekretiinin kaltainen reseptoriperhe – nämä ovat rakenteellisesti A-ryhmän kaltaisia, mutta niissä on yleensä pidempi N-terminaalinen proteiinidomeeni, joka tuottaa neljästä β-levystä koostuvan proteiinidomeenin. N-terminaalin pituus on yleensä noin 120 aminohappoa. B-ryhmän reseptorien ligandit ovat peptideitä, josta esimerkki on kortikotropiini.[6]

B-ryhmään kuuluvat muun muassa kalsitoniinireseptori, kalsitoniinireseptorin kaltainen proteiini (CACLR tai CRLR), kortikoliberiinireseptorit 1 (CRF1) ja 2 (CRF2), glukagonireseptori, GLP-1-reseptori, GLP-2-reseptori, mahan inhibitorisen polypeptidin reseptori (GIPR), somatoliberiinireseptori (GHRH), vasoaktiivisen suolipeptidin reseptorit eli VIP-reseptorit 1 (VPAC1) ja 2 (VPAC2), PACAP-reseptori (PAC1R), lisäkilpirauhashormonireseptorit 1 (PTH1R) ja 2 (PTH2R) sekä sekretiinireseptori.[8]

C-ryhmä

C-ryhmän GPCR:t eroavat muista GPCR-perheistä siinä, että ne ilmenevät kahden C-ryhmän reseptorin pareina, eli homo- tai heterodimeereinä, ja niissä on pidempi N-terminaali, joka tuottaa kärpäsloukkua muistuttavan proteiinidomeenin (eng. venus flytrap domain, lyhenne VFT). N-terminaalinen VFT sisältää ligandia sitovan ortosteerisen kohdan kokonaisuudessaan, eikä vai osittain.[9] VFT vaihtelee auki ja kiinni olevan konformaation välillä. Reseptorin aktivoivat agonistit yleensä vakauttavat kiinni olevaa muotoa ja antagonistit auki olevaa. Reseptorien dimerisaatio tapahtuu VFT:n välityksellä.[6]

C-ryhmään kuuluvat muun muassa metabotrooppiset glutamaattireseptorit (mGluR), GABAA-reseptori, GABAB-reseptori, kalsiumia aistiva reseptori ja tyypin 1–3 makureseptorit.[9]

D–F ja O-ryhmät

D-ryhmään kuuluvia reseptoreita on vain sienissä. Esimerkkejä näistä ovat Ste2- ja Ste3-reseptorit.[10] E-ryhmään kuuluvat cAMP-reseptorit, joita on limasienissä.[2] F-ryhmään kuuluvat muun muassa frizzled- ja smoothened-reseptorit, joita on eläimissä.[3]

O-ryhmään kuuluvat muut (eng. other) GCPR:ien kaltaiset proteiinit, joissa on siis 7 kaksoiskalvon läpäisevää α-kierrettä, joiden ei kuitenkaan tiedetä sitoutuvan G-proteiineihin.[11]

GRAFS

GRAFS-luokittelun keksivät Schiöth ja kollegat vuonna 2005. Siinä GPCR:t jaetaan viiteen ryhmään: glutamaatti- (G), rodopsiini- (R), adheesio- (A), frizzled- (F) ja sekretiinireseptorien (S) reseptoriperheisiin niiden sukulaisuussuhteen eli fylogenian perusteella.[5][2]

Lähteet

  1. ↑ a b c d e f HP Rang et al: Rang and Dale's pharmacology, s. 27–39. 8. painos. Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627.
  2. ↑ a b c d G Hu, T Mai, C Chen: Visualizing the GPCR network: classification and evolution. Scientific Reports, 2017, 7. vsk, nro 1, s. 15495. doi:10.1038/s41598-017-15707-9. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ a b MN Davies et al: On the hierarchical classification of G protein-coupled receptors. Bioinformatics, 2007, 23. vsk, nro 23, s. 3113–3118. doi:10.1093/bioinformatics/btm506. ISSN 1367-4803. Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ LF Kolakowski: GCRDb: a G-protein-coupled receptor database. Receptors & Channels, 1994, 2. vsk, nro 1, s. 1–7. PubMed:8081729. ISSN 1060-6823.
  5. ↑ a b HB Schiöth, R Fredriksson: The GRAFS classification system of G-protein coupled receptors in comparative perspective. General and Comparative Endocrinology, 2005, nro 1, s. 94–101. doi:10.1016/j.ygcen.2004.12.018. ISSN 0016-6480. Artikkelin verkkoversio.
  6. ↑ a b c S Lee, JM Booe, AA Pioszak: Structural insights into ligand recognition and selectivity for class A, B, and C GPCRs. European journal of pharmacology, 2015, 763. vsk, s. 196–205. PubMed:25981303. doi:10.1016/j.ejphar.2015.05.013. ISSN 0014-2999. Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ SM Foord et al: International union of pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacological Reviews, 2005, 57. vsk, nro 2, s. 279–288. PubMed:15914470. doi:10.1124/pr.57.2.5. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
  8. ↑ G Liapakis et al: Family B G Protein-coupled Receptors and their Ligands: From Structure to Function. Current Medicinal Chemistry, 2017, 24. vsk, nro 31. doi:10.2174/0929867324666170303162416. Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ a b A Ellaithy et al: Structural and biophysical mechanisms of class C G protein-coupled receptor function. Trends in Biochemical Sciences, 2020, 45. vsk, nro 12, s. 1049–1064. PubMed:32861513. doi:10.1016/j.tibs.2020.07.008. ISSN 0968-0004. Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ V Velazhahan et al: Structure of the class D GPCR Ste2 dimer coupled to two G proteins. Nature, 2021, 589. vsk, nro 7840, s. 148–153. PubMed:33268889. doi:10.1038/s41586-020-2994-1. ISSN 1476-4687. Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ E Horst et al: A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands: a potential strategy for receptor de-orphanization. BMC Bioinformatics, 2010, 11. vsk, nro 316. PubMed:20537162. doi:10.1186/1471-2105-11-316. ISSN 1471-2105. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=G-proteiinikytkentäiset_reseptorit&oldid=19596835”