Ero sivun ”Kofeiini” versioiden välillä

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Selaa historiaa interaktiivisesti
[katsottu versio][katsottu versio]
← Vanhempi muutosUudempi muutos →
Poistettu sisältö Lisätty sisältö
VisuaalinenWikiteksti
p "luku–luku"
kirjoitettu uusiksi
Rivi 1: Rivi 1:
{{lääketietolaatikko
{{Lääketietolaatikko|
| IUPAC_nimi = 1,3,7-trimetyyli-1''H''-puriini-2,6(3''H'',7''H'')-dioni ja 1,3,7-trimetyyliksantiini
|IUPAC_nimi=1,3,7-Trimetyylipuriini-2,6-dioni
| kuva = Caffeine-2D-skeletal.svg
|kuva=Caffeine structure.svg
|kuva2=Caffeine-ball-and-stick.png
| leveys = 250
|CAS_numero=58-08-2
| kuva2 = Caffeine (1) 3D ball.png
|ATC_prefiksi=N06
| CAS_numero = 58-08-2
|ATC_suffiksi=BC01
| ATC_prefiksi =
|PubChem=2519
| ATC_suffiksi =
|DrugBank=DB00201
| ATC_lisätiedot =
|kemiallinen_kaava=
| PubChem =
|C=8|H=10|N=4|O=2
| DrugBank =
|moolimassa=194.19 g/mol
| C=8 | H=10 | N=4 |O=2
|smiles=CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C
| moolimassa = 194,19 g/mol
|synonyymit=1,3,7-Trimetyyliksantiini
| smiles = O=C1C2=C(N=CN2C)N(C(=O)N1C)C
|tiheys=
| synonyymit =
|sulamispiste=230
| tiheys = 1,23
|sulamis_ylempi=239
| sulamispiste = 238
|sulamishuomiot=<ref name=x/>
| sulamis_ylempi =
|liukoisuus=
| sulamishuomiot =
|biosaatavuus=100%<ref name=i/>
| kiehumispiste = 178
|proteiinisitoutuminen=
| kiehumishuomiot = (sublimoituu)
|metabolismi=pääosin [[CYP1A2]] <ref name=b/>
| liukoisuus = 2,17&nbsp;g/100&nbsp;ml
|eliminaation_puoliintumisaika=2–8 h <ref name=b/>
| biosaatavuus =
|ekskreetio=virtsa<ref name=i/>
| proteiinisitoutuminen =
|valmisteen_antotapa=nieltynä<ref name=i/>
| metabolismi =
| eliminaation_puoliintumisaika = 5 tuntia
| ekskreetio =
| raskaus_AU =
| raskaus_US =
| resepti_AU =
| resepti_CA =
| resepti_UK =
| resepti_US =
| reseptiluokitus =
| valmisteen_antotapa =
}}
}}
'''Kofeiini''' on [[stimulantti]]na toimiva [[ksantiini]]johdannainen. Se on yksi maailman käytetyimmistä [[Päihde|päihteistä]]. Sitä on luontaisesti yli 60:ssa kasvilajissa, joista osasta tehdään ruokia ja juomia, kuten [[kahvi]]a ja [[tee]]tä. Kofeiinin tai näiden kofeiinipitoisten elintarvikkeiden käyttö voi lisätä energisyyttä, valppautta tai vähentää uneliaisuutta usean tunnin ajaksi. Isot annokset voivat aiheuttaa esimerkiksi ahdistusta, pahoinvointia tai vapinaa. Vakavat sivuvaikutukset ovat harvinaisia ja tappavat [[Yliannostus|yliannostukset]] ovat usein tarkoituksellisia.<ref name=i/>
'''Kofeiini''' (1,3,7-trimetyyliksantiini) on [[piriste|piristävä]] [[alkaloidi]]. Sitä esiintyy yli 60 kasvin [[lehti (kasvitiede)|lehdissä]], [[siemen]]issä tai [[hedelmä|hedelmissä]]. Kofeiinia on etenkin [[kahvi]]pavuissa. [[Robusta]]-lajikkeessa kofeiinia on yli kaksi kertaa niin paljon kuin [[arabica]]kahvissa.<ref name="kahvinet1">{{Verkkoviite | osoite = http://www.kahvi.net/kahvi-juomana/ravintotietoa/kahvin-koostumus.html | nimeke = Kahvin koostumus | julkaisu = Kahvi.net }}</ref> Kofeiini eristettiin ensimmäisen kerran kahvista vuonna 1820. Kofeiinia on myös [[teepensas|teepensaan]] lehdissä, vaikka teen yhteydessä puhutaan kofeiinin sijaan joskus [[teiini]]stä ja toisaalta erilaisesta [[teaniini]]sta. [[Kaakao]] sisältää kofeiinia muistuttavaa [[teobromiini]]a.


Ihmisissä kofeiini vaikuttaa sitoutumalla aivojen ja muun kehon A<sub>1</sub> ja A<sub>2A</sub>-[[Adenosiinireseptori|adenosiinireseptoreihin]] [[Antagonisti (lääketiede)|antagonistina]]. [[Adenosiini]]a kertyy valveilla oltaessa aivoihin, joissa se aiheuttaa uneliaisuutta sitoutumalla näihin reseptoreihin [[agonisti]]na. Kofeiini estää siis adenosiinin reseptorisitoutumista ja vaikutuksia.<ref name=r/> Kofeiinilla myös muita vaikutuksia. Se esimerkiksi tehostaa [[dopamiini]]n vaikutusta adenosiinireseptorivälitteisesti.<ref name=p/>
Kofeiini on maailman laajimmin käytetty [[keskushermosto]]a ja [[aineenvaihdunta]]a kiihottava [[piriste]].


Alle 400 milligramman vuorokausittaisia (mg/vrk) kofeiiniannoksia voidaan pitää turvallisina aikuisille.<ref name=b>{{Lehtiviite|Otsikko=Scientific opinion on the safety of caffeine|Julkaisu=EFSA Journal|Ajankohta=2015|Vuosikerta=13|Numero=5|Doi=10.2903/j.efsa.2015.4102|Issn=1831-4732|www=https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.2903/j.efsa.2015.4102}}</ref> Tätä isommat vuorokausiannokset saattavat pitkäaikaiskäytössä aiheuttaa erinäisiä terveyshaittoja.<ref name=l/> Alle 200&nbsp;mg/vrk kofeiiniannosten käyttö ei ole vaarallista [[Raskaus|raskauden]] tai [[Imetys|imetyksen]] aikana [[sikiö]]lle tai imetettävälle lapselle,<ref name=b/> mutta yli 300&nbsp;mg/vrk annosten käyttö raskauden lisää muun muassa [[keskenmeno]]n ja [[Keskonen|keskosuuden]] riskiä.<ref name=l/> Aikuisilla kofeiinin säännöllisen käytön on havaittu liittyvän alentuneeseen [[Parkinsonin tauti|Parkinsonin taudin]] ilmenemisriskiin.<ref name=m/><ref name=s/><ref name=t/>
== Kemialliset ominaisuudet ==


==Kemialliset ominaisuudet==
Kofeiini (C<sub>8</sub>H<sub>10</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>) kuuluu [[puriini]]alkaloideihin. Perusmuodossaan kofeiini on valkoista, kiteistä ainetta. Sen [[sulamislämpö]]tila on 238&nbsp;°C,<ref>{{Verkkoviite | Osoite = http://www.cdc.gov/niosh/ipcsneng/neng0405.html | Nimeke = Caffeine | julkaisu = International Chemical Safety Cards | Julkaisija = NIOSH | Viitattu = 27.1.2009 | Kieli = {{en}} }}</ref> [[tiheys]] 1,23&nbsp;g/cm³, liukoisuus veteen 2,17&nbsp;g/100&nbsp;ml ja [[CAS-numero]] 58-08-2. [[LD50]]-annos [[isorotta|rotalla]]: 192&nbsp;mg/kg.<ref>{{Verkkoviite | Osoite = http://www.jtbaker.com/msds/englishhtml/c0165.htm | Nimeke = Material safety data sheet | Tekijä = J. T. Baker | Kieli = {{en}} }}</ref> Sitä ei saa kuljettaa elintarvikkeiden eikä eläinravinnon kanssa. Kofeiinin [[Palaminen|palaessa]] muodostuu myrkyllisiä [[typpi|typen]] [[oksidi|oksideja]].
[[Tiedosto:Caffeine_USP.jpg|pienoiskuva|Kofeiinin anhydridiä.]]
Kofeiini on värittömiä kiinteitä kiteitä muodostava [[ksantiini]]johdannainen, joka on hajuton ja maistuu kitkerältä.<ref name=c>Caballero, [https://dx.doi.org/10.1016%2FB978-0-12-384947-2.00098-2 Caffeine: characterization and properties], s. 556-572</ref> Vedestä [[Uudelleenkiteytys|uudelleenkiteytettynä]] se tuottaa [[Hydraatti|monohydraatin]], mutta on anhydridi esimerkiksi [[etanoli]]sta, [[kloroformi]]sta tai [[dietyylieetteri]]stä kiteytettynä. Kofeiinin anhydridin [[CAS-numero]] on 58-02-2 ja monohydraatin 5743-12-2. Monohydraatin vesi haihtuu hitaasti huoneenlämmössä ja muuntuu anhydridiksi 80&nbsp;°C:ssa.<ref name=a>{{Kirjaviite|Tekijä=AC Moffat et al|Nimeke=Clarke's analysis of drugs and poisons: in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material|Vuosi=2011|Sivut=1028–1029|Selite=4. painos|Julkaisija=Pharmaceutical Press|Isbn=9780853697114}}</ref> Kofeiinin anhydridin sulamispiste on 230–239&nbsp;°C<ref name=x>{{Lehtiviite|Tekijä=EV Agafonova, YV Moshchenskii, ML Tkachenko|Otsikko=Determining the main thermodynamic parameters of caffeine melting by means of DSC|Julkaisu=Russian Journal of Physical Chemistry A|Ajankohta=2012|Vuosikerta=86|Numero=6|Sivut=1035–1037|Doi=10.1134/S0036024412060027|Issn=1531-863X|www=https://link.springer.com/article/10.1134/S0036024412060027}}</ref> ja se alkaa [[Sublimoituminen|sublimoitua]] jo 178&nbsp;°C:ssa. Syövyttävien [[emäs]]ten väkevät liuottavat hajottavat sitä. Kofeiinin anhydridi on runsasliukoinen [[pyrroli]]in ja [[tetrahydrofuraani]]in sekä liukoinen [[etyyliasetaatti]]in.<ref name=a/> 5.5&nbsp;ml 80&nbsp;°C lämpöistä vettä tai 1.5&nbsp;ml 100&nbsp;°C lämpöistä vettä liuottaa gramman anhydridiä.<ref>{{Kirjaviite|Nimeke=The Merck index|Vuosi=1996|Sivu=240|Selite=12. painos|Julkaisija=Merck|Isbn=9780911910124}}</ref> 25&nbsp;°C:ssa kofeiinin [[Happovakio|pK<sub>A</sub>]] on 14 ja 40&nbsp;°C:ssa 10.4. Kofeiinista on eri suoloja, kuten [[kofeiinisitraatti]].<ref name=a/>


==Valmistaminen==
== Vaikutukset ja metabolia ==
Kofeiinia saadaan synteettisesti tai [[Uuttaminen|uuttamalla]] kasveista. Uutettu kofeiini saadaan yleensä sivutuotteena osana kofeiinittomien elintarvikkeiden tuottoa.<ref name=c/> Vuosina 2000 ja 2011 pääosa maailmassa elintarvikkeisiin ja muihin tarkoituksiin käytetystä puhtaasta kofeiinista oli synteettistä.<ref name=d>{{Kirjaviite|Tekijä=HH Lenz|Nimeke=Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry|Vuosi=2000|Kappale=Purine derivatives|Sivu=541–546|Julkaisija=Wiley‐VCH|Isbn=9783527306732|Doi=10.1002/14356007.a22_383}}</ref><ref name=c/> Vuonna 1999 puhdasta kofeiinia tuotettiin maailmassa arviolta 10&nbsp;000–15&nbsp;000 [[tonni]]a.<ref name=c/>
Elimistössä oleva kofeiini estää [[adenosiini]][[reseptori|reseptoreiden]] toimintaa. Tämä aiheuttaa [[väsymys|väsymyksen]] tunteen vähenemistä ja saattaa aiheuttaa myös [[nukahtamisvaikeudet|nukahtamisvaikeuksia]].<ref>Alanko, Lauri: [http://notes.helsinki.fi/halvi/tiedotus/vanhatvaitokset.nsf/504ca249c786e20f85256284006da7ab/08ba654401dce2f0c22570e6002de49d?OpenDocument Adenosine during prolonged wakefulness in the rat brain] 2005. Väitöskirja. Helsingin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta.</ref> Kofeiini heikentää myös [[verenkierto]]a koko kehossa ja heikentää [[insuliini]]herkkyyttä. Vaikutus perustuu kahteen tekijään. Adenosiini on tärkeimpiä [[verisuoni]]a laajentavia välittäjäaineita, [[adrenaliini]] ja [[noradrenaliini]] taas supistavat verisuonistoa.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14508236 | nimeke = The effect of caffeine on peripheral vascular resistance in isolated perfused guinea pig hind limbs | tekijä = Brodmann, M. et al. | ajankohta = lokakuu 2003 | kieli = {{en}} }}</ref><ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11815511 | nimeke = Caffeine can decrease insulin sensitivity in humans | tekijä = Keijzers et al. | ajankohta = 2002 | kieli = {{en}} }}</ref> Muiden metyyliksantiinien tapaan myös kofeiini on epäselektiivinen [[fosfodiesteraasi]]n estäjä.<ref>{{Verkkoviite | Osoite = https://jyx.jyu.fi/dspace/bitstream/handle/123456789/19915/CL%20Laakso.pdf | Nimeke = Kofeiinin vaikutus lyhytkestoiseen- ja maksimivoimaa vaativaan urheilusuoritukseen | Tekijä = Laakso, Perttu | Tiedostomuoto = PDF | Selite = | Julkaisu = | Ajankohta = Kesä 2006 | Julkaisupaikka = | Julkaisija = | Viitattu = 28.04.2012 | Kieli = }}</ref>


===Synteesi===
Kofeiinin puoliintumisaika elimistössä riippuu ihmisen [[aineenvaihdunta|aineenvaihdunnasta]]. Puoliintumisaika on terveillä aikuisilla yleensä 5–11 tuntia.<ref>{{Lehtiviite| Tekijä= Meyer, F. P. et al. | Otsikko= Time course of inhibition of caffeine elimination in response to the oral depot contraceptive agent Deposiston. Hormonal contraceptives and caffeine elimination | Julkaisu = Zentralbl Gynakol | Vuosikerta= 113 | Numero= 6 | Sivu= 297–302 | Vuosi= 1991 | Kieli={{en}}}}</ref><ref>{{Lehtiviite| Tekijä= Ortweiler, W. et al.| Otsikko= Determination of caffeine and metamizole elimination in pregnancy and after delivery as an in vivo method for characterization of various cytochrome p-450 dependent biotransformation reactions| Julkaisu= Biomed Biochim Acta. | Vuosikerta= 44| Numero= 7–8| Sivu= 1189–99| Vuosi= 1985| Kieli={{en}}}}</ref> Osa kofeiinista muuntuu elimistössä teobromiiniksi, jolla on niin ikään piristävää vaikutusta. Myös kofeiinin pääasiallisen aineenvaihduntatuotteen, paraksantiinin, vaikutukset ovat hyvin samankaltaisia kuin kofeiinilla.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8529334 | nimeke = Sympathomimetic effects of paraxanthine and caffeine in humans | tekijä = Benowitz et al. | ajankohta = 1995 | kieli = {{en}} }}</ref> Kofeiinin on todettu kertyvän elimistöön, mutta kertymismekanismia ei ole selvitetty.<ref name="repeated dosing">{{Lehtiviite
Kofeiinia voidaan tuottaa esimerkiksi [[urasiili]]sta vuonna 2003 kehitetyssä Zajac-synteesissä. Tässä urasiilin [[amiinit]] [[Metylaatio|metyloidaan]] ja saadun 1,3-dimetyyliurasiilin hiilten väliseen [[Kaksoissidos|kaksoissidokseen]] liitetään [[nitroso]]ryhmä (-N=O) esimerkiksi [[natriumnitriitti]]käsittelyn avulla. Nitrosoryhmä [[Pelkistys|pelkistetään]] amiiniksi, joka asyloidaan [[Muurahaishappo|muurahaishapolla]]. Kaksoissidoksen toiseen vapaaseen hiileen liitetään vielä nitrosoryhmä. Tämä ja muurahaishapon [[karbonyyli]] pelkistetään ja ne tuottavat molekyylin sisäisessä [[kondensaatioreaktio]]ssa viisijäsenisen rengasrakenteen. Muodostunut tuote on [[teofylliini]], jonka renkaan amiini metyloidaan, jolloin saadaan kofeiinia.<ref name=c/>
| Tekijä = Denaro, C. P.; Brown C. R.; Jacob III, P. & Benowitz, N. L. | Otsikko = Effects of caffeine with repeated dosing | Julkaisu = European Journal of Clinical Pharmacology
[[Tiedosto:Koffeinsynthese2V2.svg|pienoiskuva|Traube-synteesi.]]
| Ajankohta = 1.3.1991 | Vuosikerta = 40 | Numero = 3
Kofeiinia on tuotettu myös vuonna 1900 kehitetyllä Traube-synteesillä, mutta siinä on uusiin synteeseihin verrattuna huono [[Saanto (kemia)|saanto]].<ref name=c/> Tässä [[1,3-dimetyyliurea]]n ja [[Syanoetikkahappo|syanoetikkahapon]] välisessä reaktiossa saadun kuusijäsenisen renkaan primääriseen amiiniin liitetään muurahaishappo. Muurahaishappo suljetaan viisijäseniseksi renkaaksi edeltävien kaltaisten nitrosoryhmiä tuottavien reaktioiden ja pelkistysreaktioiden kautta. Siten saatu teofylliini metyloidaan kofeiiniksi.<ref name=d/>
| Sivut = 273–278 | Julkaisupaikka = | Julkaisija = Springer-Verlag
| Doi = 10.1007/BF00315208 | Issn = 0031-6970 | www = http://www.springerlink.com/content/m5334897k68m056u
| Kieli = {{en}} }}</ref> Todennäköisin mekanismi kofeiinin kertymiselle on, että kofeiinin [[farmakodynamiikka]] vaikuttaa sen aineenvaihduntatuotteiden [[farmakokinetiikka]]an muuttamalla munuaisfunktiota [[Virtsahappo|virtsahappojen]] käsittelyn suhteen. Päivittäiskäyttäjällä on kofeiinia [[veri|veressä]] ympäri vuorokauden, mikä heikentää verenkiertoa estämällä adenosiinia ja tehostamalla [[katekoliamiinit|katekoliamiinien]] toimintaa. [[Munuainen|Munuaisten]] verenkierron heikkeneminen heikentää munuaisten kykyä erittää virtsahappoja verestä virtsaan.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3721778 | nimeke = High level of adrenal catecholamines in hypertensive subjects with impaired renal function | tekijä = Yoshikawa et al. | ajankohta = 1986 | kieli = {{en}} }}</ref><ref>{{Verkkoviite | osoite = http://emedicine.medscape.com/article/244255-overview | julkaisu = Medscape Reference | nimeke = Uric Acid Nephropathy | tekijä = Mark T Fahlen, MD. | kieli = {{en}} }}</ref> Kofeiini alentaa veren virtsahappopitoisuutta lähes suorassa suhteessa nautittuun määrään nähden.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17530681 | nimeke = Coffee, tea, and caffeine consumption and serum uric acid level: the third national health and nutrition examination survey | tekijä = Choy, HK & Curham, G | ajankohta = 15.6.2007 | kieli = {{en}} }}</ref> Ilmeisesti kofeiini sitoo virtsahappomuotoiset aineenvaihduntatuotteensa [[kudos|kudoksiin]] kohottamalla kehon [[happamuus|happamuutta]], jolloin [[happo|hapot]] alkavat kiteytyä sellaisiin kudoksiin, joissa nesteiden kierto on vähäistä kuten [[luusto]]on, [[sidekudos|sidekudokseen]] ja [[rasva]]an.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.youtube.com/watch?v=TB1un6xzlRI | nimeke = Histopathology Interphalangeal joint of toe | selite = Opetusvideo virtsahappojen kertymisestä | ajankohta = 30.4.2007 | kieli = {{en}} }}</ref> Kofeiinin tiedetään aiheuttavan [[osteoporoosi]]a.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17150127 | nimeke = Direct effects of caffeine on osteoblastic cells metabolism: the possible causal effect of caffeine on the formation of osteoporosis | tekijä = Tsuang et al. | ajankohta = 7.10.2006 | kieli = {{en}} }}</ref><ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.examiner.com/article/caffeine-intake-linked-to-osteoporosis | nimeke = Caffeine intake linked to osteoporosis | ajankohta = 26.3.2009 | tekijä = Kraus, Peggy | julkaisija = Clarity Digital Group LLC d/b/a Examiner.com | viitattu = 16. heinäkuuta 2013 | kieli = {{en}} }}</ref><ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.endocrineweb.com/conditions/osteoporosis/osteoporosis-causes | nimeke = Osteoporosis Causes | tekijä = Camacho, Pauline M. MD, FACE & Rehan, Kelly M. | ajankohta = 16.10.2012 | julkaisija = Vertical Health LLC | viitattu = 16. heinäkuuta 2013 | kieli = {{en}} }}</ref> Kofeiinin on havaittu kertyvän [[Ihmisaivot|aivoihin]] kolminkertaisina pitoisuuksina veren pitoisuuteen nähden.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8261611 | nimeke = Accumulation of theophylline, theobromine and paraxanthine in the fetal rat brain following a single oral dose of caffeine | tekijä = Wilkonson, JM & Pollard, I | ajankohta = 15.10.1993 | kieli = {{en}} }}</ref>


===Uutto===
Kofeiini muuttuu [[maksa]]ssa seuraaviksi metaboliiteiksi:<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://udel.edu/~danikoll/metabolism.html | nimeke = Metabolism of Caffeine | julkaisu = Effects of Caffeine | tekijä = Kollmorgen, Danielle; McFadden, Lauren; Chau, Alex & Lopez, Jeffrey | viitattu = 16. heinäkuuta 2013 | kieli = {{en}} }}</ref>
Kofeiini [[Uuttaminen|uutetaan]] kasveista orgaanisilla liuottimilla, kuumalla vedellä tai [[Ylikriittinen hiilidioksidi|ylikriittisellä hiilidioksidilla]], jolloin saadaan kofeiinittomia ruokia ja kofeiinia, jota voidaan lisätä vaikkapa elintarvikkeisiin. Esimerkiksi kahvipavuista se uutetaan papujen ollessa raakoja, jotta niistä ei poistu kahville aromin antavia aineita, joita muodostuu myöhemmässä vaiheessa papujen paahdon aikana. 1970-luvulle asti kahvin uutossa orgaanisena liuottimena käytettiin pääosin [[trikloorietyleeni]]ä. Tämä korvattiin [[karsinogeeni]]suutensa takia lähinnä [[dikloorimetaani]]lla ja [[Etyyliasetaatti|etyyliasetaatilla]], joita käytetään nykyäänkin usein liuottimina. Vesiuutossa kahvipapujen kohdalla käytetään uutossa aiemmin käytettyä vettä. Vesi sisältää siksi kahvin aromiaineita, mutta siitä on sakkautettu kofeiini ulos sen lämpötilaan perustuvan liukoisuuden avulla. Tällöin [[tasapainoreaktio]]on perustuen aromit eivät liukene pois pavuista uuton aikana.<ref>Caballero, [[doi:10.1016/B978-0-12-384947-2.00183-5|Coffee: decaffeination]], s. 232-236</ref>
# [[paraksantiini]] (84&nbsp;%)
# [[teobromiini]] (12&nbsp;%)
# [[teofylliini]] (4&nbsp;%)


== Saanti ==
==Käyttö==
===Päihdekäyttö===
Kofeiinia saadaan useimmiten kahvipensaan pavuista tai teepensaan lehdistä uutetusta juomasta. Myös [[Kolajuoma|kola]]- ja [[energiajuoma]]t sisältävät kofeiinia. Apteekeissa myydään kofeiinitabletteja.
Kofeiinia käytetään heikkotehoisena [[stimulantti]]na yleensä erilaisten ruokien muodossa. Maailmassa yleisimmin käytettyjä kasveja, joissa on stimulanttivaikutuksen kannalta merkittäviä kofeiinipitoisuuksia, ovat [[kongonkahvi]]n ja [[arabiankahvi]]n kahvipavut sekä ja [[Teepensas|teepensaan]] lehdet. Muita vähemmän, mutta silti merkittävässä määrin käytettyjä kofeiinipitoisia kasveja ovat [[matee]]n lehdet, [[kolapähkinä]]t ja [[guarana]]n siemenet. Näistä valmistetaan lähinnä juomia, kuten [[kahvi]]a, [[tee]]tä, [[Mate (juoma)|matea]] ja [[Kolajuoma|kolajuomia]]. Kolapähkinöitä myös syödään. [[Kaakaopuu]]n pavuissa on vähemmän kofeiinia kuin edeltävissä kasveissa,<ref name=c/> mutta [[kaakao]]pohjaiset ruuat, kuten [[suklaa]], voivat olla merkittävä kofeiinilähde eritoten lasten kohdalla. Kofeiinia käytetään myös [[Energiajuoma|energiajuomissa]] ja kofeiinitableteissa.<ref name=b/>


===Lääkekäyttö===
Seuraavat tuotteet sisältävät keskimäärin saman määrän (noin 100&nbsp;mg) kofeiinia<ref name="kahvi2" />:
Kofeiinia käytetään myös lääkkeenä lähinnä [[kofeiinisitraatti]]suolan muodossa.<ref name=c/> Suomessa sitraattisuolaa annetaan [[Keskonen|keskosille]] hengityskatkosten hoitoon [[infuusio]]na.<ref>{{Verkkoviite|osoite=https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160224134299/anx_134299_fi.pdf|nimeke=Peyona, INN-caffeine citrate|viitattu=2020-12-18}}</ref> Kofeiinia lisätään myös joihinkin [[asetyylisalisyylihappo]]-, [[ibuprofeeni]]- ja [[parasetamoli]]pohjaisiin lääkkeisiin tehostamaan niiden kipua poistavaa vaikutusta.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=CJ Derry, S Derry, RA Moore|Otsikko=Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults|Julkaisu=The Cochrane Database of Systematic Reviews|Ajankohta=2014|Vuosikerta=12|Pmid=25502052|Doi=10.1002/14651858.CD009281.pub3|Issn=1469-493X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6485702/}}</ref>
* 0,3&nbsp;dl [[espresso]]a
* 1,25&nbsp;dl suodatinkahvia
* 1,25&nbsp;dl [[cappuccino]]a
* 2,5&nbsp;dl [[musta tee|mustaa teetä]]
* 3&nbsp;dl [[energiajuoma]]a
* 6,25&nbsp;dl [[vihreä tee|vihreää teetä]]
* 1&nbsp;litra [[kolajuoma]]a
* yksi kofeiinitabletti


===Dopingkäyttö===
Kupillinen (1,25&nbsp;dl) kofeiinitonta kahvia sisältää 8,6–13,9 mg kofeiinia.<ref>[http://www.voice.fi/pop/ilmiot/maistuuko-kahvi-9-yllattavaa-asiaa-joita-et-tiennyt-kofeiinista-59596 Voice.fi]</ref>{{lähde tarkemmin}} Kofeiinittoman kahvin kofeiinipitoisuudesta on kuitenkin useita tutkimustuloksia, joissa sen määrä vaihtelee erittäin paljon riippuen tuotteesta. Kofeiinin poistaminen kahvista on hankalaa ilman että mukana katoaa myös aromeja ja muita ainesosia.
Kofeiinia voidaan käyttää [[doping]]aineena, joka parantaa kestävyyttä, anaerobista suoritusta ja voimaa. Kofeiini oli vuodesta 1984 asti [[WADA]]:n kiellettyjen dopinaineiden listalta, josta se poistettiin 1. tammikuuta 2004. Se on nyt WADA:n seurattavien aineiden listalla. Sen pitoisuuksia muun muassa virtsanäytteissä tarkkaillaan väärinkäytön varalta,<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=M Aguilar-Navarro et al|Otsikko=Urine caffeine concentration in doping control samples from 2004 to 2015|Julkaisu=Nutrients|Ajankohta=2019|Vuosikerta=11|Numero=2|Pmid=30699902|Doi=10.3390/nu11020286|Issn=2072-6643|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6412495/}}</ref> jollaisten havaitseminen voi johtaa uuteen kieltoon.<ref>{{Verkkoviite|osoite=https://www.thestar.com/sports/amateur/2017/03/08/caffeine-could-be-headed-to-world-anti-doping-agencys-prohibited-substance-list.html|nimeke=Caffeine could be headed to World Anti-Doping Agency’s prohibited substance list|tekijä=Marissa Payne|ajankohta=2017-03-08|viitattu=2020-12-24}}</ref>


==Pitoisuudet elintarvikkeissa ja kasveissa==
Kaakaotuotteet sisältävät kofeiinin kaltaista kemiallista ainetta nimeltä [[teobromiini]].
Alla on taulukoituna joidenkin elintarvikkeiden tyypillisiä kofeiinipitoisuuksia. Elintarvikkeiden kofeiinipitoisuudet vaihtelevat suuresti niiden valmistustavoista riippuen.<ref name=b/> Esimerkiksi erilaisten teelaatujen kohdalla pidempi teen lehtien haudutusaika lisää merkittävästi valmiin juoman kofeiinipitoisuutta.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=JM Chin et al|Otsikko=Caffeine content of brewed teas|Julkaisu=Journal of Analytical Toxicology|Ajankohta=2008|Vuosikerta=32|Numero=8|Sivut=702–704|Pmid=19007524|Doi=10.1093/jat/32.8.702|Issn=0146-4760|www=https://www.researchgate.net/publication/23471909_Caffeine_Content_of_Brewed_Teas}}</ref>
{| class="wikitable" style="float:right"
|+Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tai millilitrassa tiettyä elintarviketta<ref name=b/>
!Ruoka
!mg/100 g
tai


mg/100 ml
=== Suomalaisten saanti ===
|-
Suomalaiset juovat kahvia keskimäärin noin 4,5&nbsp;dl päivässä.<ref name="kahvi2">[http://www.kahvi.net/index.php?k=111003 Kahvi.net]</ref> Kahvinkulutuksen määrä Suomessa on maailman huippuluokkaa, joten keskivertosuomalainen käyttää myös suuria määriä kofeiinia.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.nationmaster.com/graph/foo_cof_con-food-coffee-consumption | nimeke = Coffee consumption (most recent) by country | julkaisija = NationMaster.com | kieli = {{en}} }}</ref> Suomalaisten suosimassa vaaleapaahtoisessa kahvissa on Paahtimoyhdistyksen mukaan hiukan enemmän kofeiinia kuin tummapaahtoisessa.<ref name="kahvinet1" /> Toisen tiedon mukaan sitä olisi melkein kaksinkertainen määrä.<ref>[http://www.hs.fi/ruoka/a1305973909896 Ruoka, hs.fi]</ref>
|[[Espresso]]
|71.3–191.6
|-
|[[Kahvi]] (juoma)
|32.0–69.0
|-
|[[Kolajuoma]]t
|7.9–13.0
|-
|[[Maitosuklaa]]
|7.9–13.0
|-
|[[Musta tee]] (juoma)
|20.7–22.0
|-
|[[Tumma suklaa]]
|34.0–65.0
|-
|[[Vihreä tee]] (juoma)
|15.1–19.8
|}
Alla on myös taulukoituna muutamien kasvien luontaisia kofeiinipitoisuuksia. Sitä on paljon monissa ''[[Coffea]]''-suvun kasveissa ja joissain ''[[Camellia]]''-suvun kasveissa. Jälkimmäisessä sitä on lähinnä ''[[Camellia sinensis]]''-, ''[[Camellia assamica]]''- ja ''[[Camellia taliensis]]'' -kasveissa. Sitä on paljon myös guaranan (''[[Paullinia cupana]]'') siemenissä, ''[[Koolapuut|Cola]]''-suvun kolapähkinöissä<ref name=h/> ja joissain ''[[Orjanlaakerit|Ilex]]''-suvun kasvien lehdissä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=R Gan et al|Otsikko=Health benefits of bioactive compounds from the genus Ilex, a source of traditional caffeinated beverages|Julkaisu=Nutrients|Ajankohta=2018|Vuosikerta=10|Numero=11|Pmid=30400635|Doi=10.3390/nu10111682|Issn=2072-6643|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6265843/}}</ref> Sitä on vähän myös ''[[Citrus]]''-suvun kasvien kukissa.<ref name=h>{{Lehtiviite|Tekijä=H Ashihara, M Kato, A Crozier|Otsikko=Distribution, biosynthesis and catabolism of methylxanthines in plants|Julkaisu=Handbook of Experimental Pharmacology|Ajankohta=2011|Vuosikerta=200|Sivut=11–31|Pmid=20859792|Doi=10.1007/978-3-642-13443-2_2|Issn=0171-2004|www=https://www.researchgate.net/publication/227259336_Distribution_Biosynthesis_and_Catabolism_of_Methylxanthines_in_Plants}}</ref>
{| class="wikitable"
|+Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tiettyä kasvin osaa
!Kasvi
!Osa
!mg/100 g
!Lähde
|-
|''[[Camellia japonica]]''
|tuore lehti
|1.91–51.36
|<ref name=e>{{Lehtiviite|Tekijä=C Wang et al|Otsikko=Isolation of eugenyl β-primeveroside from Camellia sasanqua and its anticancer activity in PC3 prostate cancer cells|Julkaisu=Journal of Food and Drug Analysis|Ajankohta=2016|Vuosikerta=24|Numero=1|Sivut=105–111|Pmid=28911392|Doi=10.1016/j.jfda.2015.06.005|Issn=1021-9498|www=https://core.ac.uk/download/pdf/81122381.pdf}}</ref>
|-
|''[[Camellia oleifera]]''
|tuore lehti
|15.24
|<ref name=e/>
|-
|''[[Camellia sasanqua]]''
|tuore lehti
|12.6
|<ref name=e/>
|-
|
|tuore lehti
|449.67
|<ref name=e/>
|-
|''[[Camellia tenuifolia]]''
|tuore lehti
|51.36
|<ref name=e/>
|-
|''[[Coffea arabica]]'' (arabiankahvi)
|paahtamaton kuivattu papu
|1344.5–1670.5
|<ref name=f>{{Lehtiviite|Tekijä=RM Alonso-Salces et al|Otsikko=Botanical and geographical characterization of green coffee (Coffea arabica and Coffea canephora): chemometric evaluation of phenolic and methylxanthine contents|Julkaisu=Journal of Agricultural and Food Chemistry|Ajankohta=2009|Numero=10|Sivut=4224–4235|Doi=10.1021/jf8037117|Issn=0021-8561|www=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jf8037117}}</ref>
|-
|''[[Coffea canephora]]'' (kongonkahvi)
|paahtamaton kuivattu papu
|2428.3–2908.5
|<ref name=f/>
|-
|''[[Coffea liberica]]'' (liberiankahvi)
|paahtamaton kuivattu papu
|1360
|<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=P Mazzafera, A Carvalho|Otsikko=Breeding for low seed caffeine content of coffee (Coffea L.) by interspecific hybridization|Julkaisu=Euphytica|Ajankohta=1991|Numero=1|Sivut=55–60|Doi=10.1007/BF00025361|Issn=1573-5060|www=https://link.springer.com/article/10.1007/BF00025361}}</ref>
|-
|''[[Cola acuminata]]''
|tuore siemen
|790.0–1423.2
|<ref name=g>{{Lehtiviite|Tekijä=N Niemenak et al|Otsikko=Purine alkaloids and phenolic compounds in three Cola species and Garcinia kola grown in Cameroon|Julkaisu=South African Journal of Botany|Ajankohta=2008|Vuosikerta=74|Numero=4|Sivut=629–638|Doi=10.1016/j.sajb.2008.03.003|www=https://www.researchgate.net/publication/229403779_Purine_alkaloids_and_phenolic_compounds_in_three_Cola_species_and_Garcinia_kola_grown_in_Cameroon}}</ref>
|-
|''[[Cola anomala]]''
|tuore siemen
|464.4–938.2
|<ref name=g/>
|-
|''[[Cola nitida]]''
|tuore siemen
|1103.3–1648.9
|<ref name=g/>
|-
|''[[Ilex guayusa]]''
|kuivattu lehti
|1877–1939
|<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=G Wise, DE Santander|Otsikko=Comparative composition analysis of the dried leaves of Ilex guayusa (loes.)|Julkaisu=Journal of Food and Nutrition Research|Ajankohta=2018|Vuosikerta=6|Numero=10|Sivut=638–644|Doi=10.12691/jfnr-6-10-4|Issn=2333-1119|www=https://www.researchgate.net/publication/328940293_Comparative_composition_analysis_of_dried_leaves_of_Ilex_guayusa_Loes}}</ref>
|-
|''[[Ilex paraguariensis]]'' (matee)
|kuivattu lehti
|500–1500
|<ref name=c/>
|-
|''[[Paullinia cupana]]'' (guarana)
|kuivattu siemen
|3293–3545
|<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=LS Bittencourt et al|Otsikko=Guarana (Paullinia cupana Mart.) prevents β‐amyloid aggregation, generation of advanced glycation‐end products (AGEs), and acrolein‐induced cytotoxicity on human neuronal‐like cells|Julkaisu=Phytotherapy Research|Ajankohta=2014|Vuosikerta=28|Numero=11|Sivut=1615–1624|Pmid=24840232|Doi=10.1002/ptr.5173|www=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ptr.5173}}</ref>
|-
|''[[Theobroma cacao]]'' (kaakaopuu)
|papu
|200
|<ref name=c/>
|}


== Vaikutukset ja riskit ==
==Vaikutukset==
===Akuutit vaikutukset===
[[Tiedosto:Caffeinated spiderwebs.jpg|thumb|250px|Kofeiini vaikuttaa eläimiin voimakkaasti. Kuvassa alempana olevan verkon on rakentanut kofeiinia saanut [[hämähäkki]], ylemmän on rakentanut yksilö, joka ei ole saanut kofeiinia.]]
Aikuisilla noin 250 milligramman (mg) niellyt kofeiiniannokset voivat lisätä energisyyttä, valppautta, keskittymiskykyä, viihtyvyyden tunnetta tai rauhallisuuden tunnetta. Noin 500&nbsp;mg niellyt annokset voivat aiheuttaa jännittyneisyyttä, ahdistusta, pahoinvointia, poikkeavia ihotuntemuksia ([[parestesia]]a), vapinaa, hikoilua, [[sydämentykytys]]tä, rauhattomuutta, sekavuutta, vilunväristyksiä, [[Punastuminen|punastumista]] tai päänsärkyä.<ref name=i/> Kofeiinin käyttö hieman ennen nukkumaan menoa heikentää kykyä nukahtaa ja lyhentää unen pituutta jo 100&nbsp;mg niellyin annoksin aikuisten kohdalla. Kofeiini nostaa hieman [[verenpaine]]tta ja sydämen syketiheyttä. Se myös lisää virtsaamistarvetta, eli se on [[diureetti]], mutta tämä vaikutus voi olla merkittävää aikuisilla vain jos kofeiiniannos on yli 6&nbsp;mg per kehonpainokilogramma.<ref name=b/>
Kofeiini on [[piriste]], joka vaikuttaa [[keskushermosto]]n toimintaa kiihdyttävästi. Kofeiini vaimentaa väsymyksen tunnetta ja lisää vireyttä sekä valppautta. Kofeiinin piristävä vaikutus on hyvin yksilöllistä ja se kestää muutamasta tunnista jopa kymmeniin tunteihin kofeiinin määrästä ja henkilön aineenvaihdunnasta riippuen.<ref name="Evira1">{{Verkkoviite | julkaisija = Elintarviketurvallisuusvirasto Evira | nimeke = Kofeiinia sisältävien elintarvikkeiden varoitus- ja käyttöohjemerkinnät | osoite = http://www.evira.fi/portal/fi/elintarvikkeet/valmistus+ja+myynti/pakkausmerkinnat/varoitusmerkinnat+ja+kayttoohjeet/kofeiinia+sisaltavien+elintarvikkeiden+varoitus-+ja+kayttoohjemerkinnat }}</ref> Piristävän vaikutuksensa vuoksi kofeiini voi aiheuttaa unihäiriöitä.


Toistuva kofeiinin käyttö kehittää [[Toleranssi (lääkeaineoppi)|toleranssin]] sitä kohtaan, jolloin muun muassa sen uneen, verenkiertoon ja virtsan tuottoon kohdistuvat vaikutukset vähenevät. Toleranssi on osittaista, eikä kofeiinin vaikutuksia kohtaan kehity täydellistä toleranssia.<ref name=k>{{Lehtiviite|Tekijä=SE Meredith et al|Otsikko=Caffeine use disorder: a comprehensive review and research agenda|Julkaisu=Journal of Caffeine Research|Ajankohta=2013-9|Vuosikerta=3|Numero=3|Sivut=114–130|Pmid=24761279|Doi=10.1089/jcr.2013.0016|Issn=2156-5783|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3777290/}}</ref> Toleranssin mekanismia ei tunneta hyvin, mutta se voi johtua A<sub>1</sub>-[[adenosiinireseptori]]en määrän lisääntymisestä hermostossa vasteena kofeiinimolekyylien niitä estävään vaikutukseen (katso: [[Kofeiini#Toimintamekanismi|toimintamekanismi]]). Toleranssi verenpainevaikutuksiin ilmenee jo parin päivän toistuvan käytön aikana ja se liittyy vähentyneeseen kofeiinin aiheuttamaan [[epinefriini]]n, [[norepinefriini]]n ja [[reniini]]n eritykseen.<ref name=b/>
Kofeiini saattaa aiheuttaa jo pieninä annoksina sydämentykytystä ja vapinaa kofeiiniherkille ihmisille, [[raskaus|raskaana]] oleville naisille ja lapsille. Euroopan Unionin elintarvikealan tiedekomitea suositteleekin kofeiinin kulutuksen vähentämistä raskauden aikana.<ref name="Evira1"/> Yhdessä [[epidemiologia|epidemiologisessa]] tutkimuksessa jo 200&nbsp;mg kofeiinia eli 2,5 desilitraa kahvia päivässä kaksinkertaisti [[keskenmeno]]riskin raskaana olevilla naisilla.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.tiede.fi/artikkeli/uutiset/pienikin_maara_kofeiinia_lisaa_keskenmenoja | nimeke = Pienikin määrä kofeiinia lisää keskenmenoja | julkaisija = Tiede-lehti | ajakohta = 21.1.2008 }}</ref> Eläinkokeet eivät kuitenkaan ole vahvistaneet kofeiinin riskejä raskaana olevilla ja epidemiologisten tutkimusten tulokset ovat kokonaisuutena ristiriitaisia.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21370398 Brent RL, Christian MS, Diener RM. Evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2011 Apr;92(2):152-87. doi: 10.1002/bdrb.20288. Epub 2011 Mar 2.]{{en}}</ref> Eläinkokeissa kofeiinin on kuitenkin havaittu, että kofeiini tuhoaa hippokampuksen soluja ja estää uusien syntymistä sekä heikentää oppimiskykyä ja muistin toimintaa.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17400186?ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum|nimeke=Inhibitory effects of caffeine on hippocampal neurogenesis and function|tekijä=Han, ME et al.|ajankohta=18.5.2007|kieli={{en}}}}</ref> Kofeiinin on myös todettu kiihdyttävän NMNAT2-entsyymin eritystä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=|Otsikko=Kahvi vauhdittaa muisti-entsyymiä|Lopetusmerkki=|Selite=|Julkaisu=Tiede|Ajankohta=|Vuosikerta=2017|Numero=4|Sivut=7|Julkaisupaikka=|Julkaisija=|Tunniste=|www=|www-teksti=|Tiedostomuoto=|Viitattu=29.3.2019|Kieli=}}</ref>


===Yliannostus===
Kofeiinin käytöllä voi olla lukuisia muitakin haittavaikutuksia. Kahvi saattaa aiheuttaa sydämentykytystä ja vapinaa.<ref name="Evira1"/> Myös vatsavaivat ja monenlaiset ruoansulatusvaivat ovat mahdollisia<ref>{{Verkkoviite | tekijä = Aro, Antti | ajankohta = 2008 | nimeke = Kahvi, tee ja kaakao terveysjuomina | julkaisu = Duodecim terveyskirjasto | osoite = http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=skr00051 | julkaisija = Kustannus Oy Duodecim}}</ref> Psyykkisiä haittoja ovat muun muassa [[masennus]], [[ahdistus]], paniikkioireet ja [[paniikkihäiriö]]. Lapsille päivittäinen käyttö voi aiheuttaa levottomuutta ja hermostuneisuutta.<ref>EU elintarvikealan tiedekomitea, 1999</ref>{{lähde tarkemmin}} Kofeiini kiihdyttää myös [[hikoilu]]a, sydämen lyöntitiheyttä ja virtsaamista. Kofeiinipitoisten juomien ei kuitenkaan ole todettu aiheuttavan nestevajausta kohtuullisilla annoksilla.<ref name="diuretic">{{cite journal |author=Maughan RJ, Griffin J |title=Caffeine ingestion and fluid balance: a review |journal=J Hum Nutr Diet |volume=16 |issue=6 |pages=411–20 |year=2003 |month=December |pmid=19774754 |doi=10.1046/j.1365-277X.2003.00477.x}}{{en}}</ref><ref name="really">{{cite news |url=http://www.nytimes.com/2008/03/04/health/nutrition/04real.html?_r=1 |title=Really? The claim: caffeine causes dehydration |publisher= The New York Times |accessdate=2009-08-03 |first=Anahad |last=O'connor |date=2008-03-04}}{{en}}</ref>
Ihmisten herkkyys kofeiinin vaikutuksille vaihtelee henkilöstä toiseen. Terveillä aikuisilla yleensä noin gramma nieltyä kofeiinia kerta-annoksena aiheuttaa yliannostuksen oireita. 2 gramman kerta-annokset vaativat sairaalahoitoa. Yli 5 gramman kerta-annokset ovat usein tappavia, mutta alimmillaan jo 3 gramman kerta-annokset ovat tappaneet aikuisia. Kofeiinin yliannostukset ovat usein itsemurhayrityksiä, mutteivat aina.<ref name=i/>


Eräässä harvinaisessa tapauksessa 16-vuotias poika kuoli vuonna 2017 kofeiinin laukaiseman [[rytmihäiriö]]n aiheuttamaan [[Sydänhalvaus|sydänhalvaukseen]] nieltyään 40 minuutin aikana 330–520&nbsp;mg kofeiinia. Ruumiinavauksessa pojalta ei löydetty piileviä sydänsairauksia. Kuoleman taustalla on silti kofeiinin lisäksi tai sen sijaan muita tuntemattomia tekijöitä, sillä annosta voidaan pitää yliannostukseen riittämättömänä.<ref name=i/><ref>{{Verkkoviite|osoite=https://www.bbc.com/news/world-us-canada-39932366|nimeke=US teen died after drinking caffeine too quickly, coroner says|julkaisu=BBC News|ajankohta=2017-05-16|viitattu=2020-12-22}}</ref>
Kertymisen ansiosta kofeiini saattaa aiheuttaa farmakodynaamisia vaikutuksia, jotka ylittävät aivojen toleranssimekanismit.<ref name="repeated dosing" />


Nieltynä kofeiinin [[LD50]] on noin 367&nbsp;mg kofeiinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) urospuolisille [[Rotta|rotille]]. Suun kautta kofeiinin LD50 vaihtelee muun muassa rottien sukupuolen ja ruokavalion mukaan.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=RH Adamson|Otsikko=The acute lethal dose 50 (LD50) of caffeine in albino rats|Julkaisu=Regulatory Toxicology and Pharmacology|Ajankohta=2016|Vuosikerta=80|Sivut=274–276|Doi=10.1016/j.yrtph.2016.07.011|www=https://www.researchgate.net/publication/305662917_The_acute_lethal_dose_50_LD50_of_caffeine_in_albino_rats}}</ref> Verenkiertoon pistettynä kofeiinin LD50 on rotille 101–108&nbsp;mg/kg.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=JM Peters|Otsikko=Factors affecting caffeine toxicity: a review of the literature|Julkaisu=The Journal of Clinical Pharmacology and The Journal of New Drugs|Ajankohta=1967|Vuosikerta=3|Sivut=131–141|Doi=10.1002/j.1552-4604.1967.tb00034.x|Issn=1552-4604|www=https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/j.1552-4604.1967.tb00034.x}}</ref>
Kofeiinin runsas päivittäiskäyttö voi aiheuttaa monia erilaisia psyyken oireita aikuisille. Kofeiinin aiheuttama ahdistuneisuushäiriö ja unihäiriö sisältyvät Amerikan psykiatriliiton julkaisemaan tautiluokitukseen. Eräillä yksilöillä runsas annos (yli 500&nbsp;mg) kofeiinia voi aiheuttaa hoitoa tarvitsevaa ahdistuneisuutta. Koska tämä krooninen ahdistuneisuus voi manifestoitua eri muotoisina psyyken oireiluina, kuten yleistyneenä ahdistuneisuushäiriönä, paniikkihäiriönä, pakkomielteisenä käyttäytymishäiriönä, kaksisuuntaisena mielialahäiriönä, fobioina tai jopa skitsofreniana, useat asiantuntijat esittävät, että kofeiinimyrkytyksestä kärsivät ihmiset diagnosoidaan säännönmukaisesti väärin ja lääkitään tarpeettomasti, kun kofeiinin aiheuttaman psykoosin katkaisemiseksi riittäisi kofeiinin käytön lopettaminen. Englannissa suoritetun tutkimuksen mukaan jopa 10&nbsp;% valtaväestöstä saattaa kärsiä väärin diagnosoidusta kofeiinimyrkytyksestä.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.norden.org/en/publications/publikationer/2008-551/at_download/publicationfile | nimeke = Risk assessment of caffeine among children and adolescents in the Nordic countries | tiedostomuoto = pdf | julkaisija = Norden | kieli = {{en}} }}</ref>


====Oireet====
Koska kofeiini toimii [[Diureetti|diureettina]], eli sillä on nestettä poistava vaikutus, voi sen käytöstä seurata [[Hypokalemia|kaliumin puutetta]]. Kaliumin puutteen oireita ovat muun muassa lihasheikkous ja rytmihäiriöt.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.sciencedaily.com/releases/2009/05/090519075420.htm | nimeke = Excessive Cola Consumption Can Lead To Super-Sized Muscle Problems, Warn Doctors | ajankohta = 20.5.2009 | kieli = {{en}} | julkaisija = ScienceDaily, LLC }}</ref> Diureettien käytön yhteydessä määrätään yleensä myös kaliumia, ehkäisyyn 1–2&nbsp;g/vrk ja hoitoon 2–4&nbsp;g/vrk.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.tohtori.fi/?page=5530281&id=5500508 | nimeke = Kalium | julkaisu = Tohtori.fi | julkaisija = Terve Media Oy | ajankohta = 11.06.2008 }}</ref>
Tyypillisesti kofeiini tappaa rytmihäiriön tai [[sydäninfarkti]]n kautta. Yliannostuksen verenkierrollisia oireita ovat [[korkea verenpaine]] tai eritoten suurin annoksin [[matala verenpaine]], korkeaa verenpainetta kompensoiva [[refleksinen bradykardia]] tai eritoten suurin annoksin [[takykardia]], [[eteis-kammiokatkos]], [[supraventrikulaarinen takykardia]], [[kammiovärinä]], sydäninfarkti ja sydänhalvaus. Ruuansulatukseen liittyviä oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli. Psyykkisiä oireita ovat sekavuus, [[hallusinaatio]]t, ahdistus ja hermostuneisuus. Aineenvaihdunnallisia oireita ovat [[hyponatremia]], [[hypokalemia]], [[hypokalsemia]], metabolinen tai respiratorinen [[asidoosi]], [[hyperglykemia]] ja kuume. Muita oireita ovat kouristuskohtaukset, päänsärky, [[aivoturvotus]], [[kooma]], lihasheikkous, lihasjännitys, [[rabdomyolyysi]], [[hyperventilaatio]], hengityskatko ja [[tinnitus]].<ref name=i>{{Lehtiviite|Tekijä=C Willson|Otsikko=The clinical toxicology of caffeine: a review and case study|Julkaisu=Toxicology Reports|Ajankohta=2018|Vuosikerta=5|Sivut=1140–1152|Pmid=30505695|Doi=10.1016/j.toxrep.2018.11.002|Issn=2214-7500|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6247400/}}</ref>


==== Hoito ====
== Riippuvuus ja vieroitusoireet ==
Yliannostuksen hoito on oireiden mukaista. Noin gramman kerta-annoksen nielemisen aiheuttamat oireet voivat vaatia pelkkää valvontaa ja korkeintaan sopivan [[bentsodiatsepiini]]n antamista rauhattomuuteen. [[Aktiivihiili|Aktiivihiilen]] antaminen varhaisvaiheessa (enintään 1–2 tunnin jälkeen yliannostuksen ottamisesta) estää tehokkaasti kofeiinin imeytymistä ruuansulatuselimistöstä. [[Vatsahuuhtelu]] voi olla tarpeen hyvin suurissa yliannostuksissa. [[Hemodialyysi]] poistaa kofeiinia tehokkaasti verestä ja [[Intralipid]]-[[infuusio]]liuos estää jo imeytyneen kofeiinin vaikutuksia kehossa. Merkittävän alhaisen verenpaineen hoito vaatii nesteinfuusiota, jonka ohella infuusioon tulee tarvittaessa lisätä sopivia [[Suola|suoloja]] mahdollisesti ilmenneiden [[elektrolyytti]]häiriöiden, kuten hypokalemian, hoitoon. Joskus verisuonia supistavia aineita, kuten [[epinefriini]]ä tai [[fenyyliefriini]]ä, tulee käyttää verenpaineen kohottamiseen. Supraventikulaarista takykardiaa voidaan hoitaa [[Kalsiumkanavan salpaajat|kalsiumakanavan salpaajilla]], kuten [[diltiatseemi]]lla tai [[verapamiili]]lla. [[Kammiotakykardia]]a voidaan hoitaa esimerkiksi [[amiodaroni]]lla, [[lidokaiini]]lla tai [[prokainamidi]]lla.<ref name=i/>
Säännöllinen kahvin käyttö ja kofeiiniriippuvuus ovat modernissa yhteiskunnassa erittäin yleisiä. Kofeiiniriippuvuus syntyy usein jo kolmen vuorokauden säännöllisessä käytössä, jolloin myös sietokyky kasvaa. Kuitenkaan suurin osa kahvinjuojista ei tiedosta vieroitusoireita eikä kahvia yleensä juoda vieroitusoireiden helpottamiseksi vaan piristyksen ja makunautinnon takia.


===Pitkäaikaiskäytön terveysvaikutukset===
[[Päänsärky]] on yleisin kofeiinin [[vieroitusoire]]. Väsymys ja tokkuraisuus ovat seuraavaksi yleisimmät vieroitusoireet. Muita vieroitusoireita ovat keskittymiskyvyn ja motivaation puute, ärtyneisyys, flunssan kaltaiset tuntemukset, pahoinvointi, oksentelu ja ahdistuneisuus. Joskus harvoin esiintyy myös masentuneisuutta.<ref>[http://books.google.fi/books?id=ngwvTY2R1K8C&pg=PA69&lpg=PA69&dq=Suzette+Evans+coffe+1998&source=bl&ots=-FOXgyb0mg&sig=qhDjpejyYDfOc5SRDgkiLYHIOSU&hl=fi&ei=HHENSpXSO8GMsAb9p6mFCA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1#PPA83,M1 Ralph E. Tarter, Robert T. Ammerman & Peggy J. Ott, Neurobehavioral pharmacology. Handbook of Substance Abuse Google-booksissa]{{en}}</ref> Kofeiinivieroitus saattaa aiheuttaa myös tarkkaavaisuuden laskua, ajatustoimintojen vaikeutumista ja aloitekyvyn puutetta sekä lihaskipuja ja -jäykkyyttä.<ref name="JG">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15448977 Juliano L. M., Griffiths R. R. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology. 2004 Oct;176(1):1–29]{{en}}</ref>
[[EFSA]]:n vuoden 2015 arvion mukaan aikuisilla suun kautta käytetyt 400 milligramman vuorokausittaiset (mg/vrk) annokset kofeiinia eivät lisää tai vähennä [[sydän- ja verisuonitauti]]en, [[Syöpä|syöpien]], luuston sairauksien tai miesten [[Hedelmättömyys|hedelmättömyyden]] ilmenemisen todennäköisyyttä. EFSA pitää 200&nbsp;mg nieltyjä kerta-annoksia kofeiinia turvallisina aikuisille, eivätkä ne esimerkiksi aiheuta [[nestehukka]]a tai [[elektrolyytti]]häiriöitä. EFSA pitää lapsille ja nuorille turvallisena enintään 5.7&nbsp;mg/kg vuorokausittaisia kofeiiniannoksia (milligrammaa per kehonpainokilogramma).<ref name=b/> [[Kahvi]]n ja muiden yleensä kuumana juotujen kofeiinipitoisten juomien kohdalla huomionarvoista on se, että [[kansainvälinen syöväntutkimuskeskus]] IARC pitää vuoden 2016 arviossaan kaikkien nesteiden nielemistä yli 65&nbsp;°C lämpöisinä "todennäköisesti syöpää aiheuttavana" (luokka 2A IARC:n luokituksessa). Viileämpiä nesteitä IARC ei pidä syöpävaarallisina. Itse kahvin tai [[matee]]n juomisen syöpävaarallisuutta IARC ei ole arvioinut (luokka 3).<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=D Loomis et al|Otsikko=Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages|Julkaisu=The Lancet. Oncology|Ajankohta=2016|Vuosikerta=17|Numero=7|Sivut=877–878|Pmid=27318851|Doi=10.1016/S1470-2045(16)30239-X|Issn=1474-5488|www=https://www.researchgate.net/publication/304146414_Carcinogenicity_of_drinking_coffee_mate_and_very_hot_beverages}}</ref>


Vuonna 2017 julkaistussa [[meta-analyysi]]ssä havaittiin, että aikuisilla yli 400&nbsp;mg/vrk kofeiiniannokset voivat aiheuttaa univaikeuksia, masennusta, ahdistusta, lisätä kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin ja miesten kohdalla heikentää [[siemenneste]]en hedelmöittämiskykyä. Toisaalta analyysissä todetaan, että 400&nbsp;mg/vrk raja voi olla masennuksen kannalta liian matala, sillä kofeiini voi vastavuoroisesti kohentaa mielialaa, eivätkä 1200&nbsp;mg/vrk annoksetkaan ole lisänneet masennusriskiä kaikissa tutkimuksissa. 400&nbsp;mg/vrk raja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden kannalta voi myös olla liian matala, sillä joissain tutkimuksissa edes 1050&nbsp;mg/vrk eivät lisänneet kuolleisuutta. Kofeiini lisää [[kalsium]]in poistumista kehosta, muttei ole varmaa, että onko yli 400&nbsp;mg/vrk kofeiiniannoksilla vaikutusta esimerkiksi [[osteoporoosi]]riskiin. Kuitenkin yli 400&nbsp;mg/vrk kofeiiniannokset yhdistettynä alhaiseen kalsiumin saantiin (esimerkiksi alle 700&nbsp;mg/vrk kalsiumia) voivat lisätä luunmurtumariskiä. Kofeiini ei vaikuta merkittävästi veren [[lipoproteiini]]arvoihin, mutta yli 400&nbsp;mg/vrk annosten kohdalla vaikutusta lipoproteiineihin ei ole tutkittu kovin laajalti.<ref name=l/><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=C Doepker et al|Otsikko=Key findings and implications of a recent systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children|Julkaisu=Nutrients|Ajankohta=2018|Vuosikerta=10|Numero=10|Pmid=30340340|Doi=10.3390/nu10101536|Issn=2072-6643|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6212940/}}</ref>
Vieroitusoireiden riski ja voimakkuus ovat yleensä sitä suuremmat, mitä suuremmasta kofeiiniannoksesta vieroittaudutaan. Vieroitusoireet menevät ohi tavallisesti 2–9 vuorokauden kuluessa.<ref name="JG" />


2016 julkaistussa meta-analyysissä [[Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa|ei-alkoholiperäistä rasvamaksaa]] sairastavilla kofeiinin säännöllisen käytön ei havaittu ehkäisevän maksan arpeutumista, mutta kahvin käytön havaittiin.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=H Shen et al|Otsikko=Association between caffeine consumption and nonalcoholic fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis|Julkaisu=Therapeutic Advances in Gastroenterology|Ajankohta=2016|Vuosikerta=9|Numero=1|Sivut=113–120|Pmid=26770272|Doi=10.1177/1756283X15593700|Issn=1756-283X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699270/}}</ref> 2014 julkaistussa meta-analyysissä tavallisen ja kofeiinittoman kahvin havaittiin suojaavan [[Tyypin 2 diabetes|tyypin 2 diabetekselta]], joten kahvin vaikutus diabetekseen voi liittyä muihin sen ainesosiin kuin kofeiiniin.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=Ming Ding, Shilpa N. Bhupathiraju, Mu Chen, Rob M. van Dam, Frank B. Hu|Otsikko=Caffeinated and Decaffeinated Coffee Consumption and Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-analysis|Julkaisu=Diabetes Care|Ajankohta=2014-02-01|Numero=2|Sivut=569–586|Pmid=24459154|Doi=10.2337/dc13-1203|Issn=0149-5992|www=https://care.diabetesjournals.org/content/37/2/569|Kieli=en}}</ref>
Sietokyvyn kasvaminen ja sitä kautta riippuvuuden syntyminen riippuu yksilökohtaisista eroista ja iästä. Lapselle tai nuorelle riippuvuus saattaa syntyä jo 50&nbsp;mg:n päiväannoksella.<ref>[http://www.evira.fi/portal/fi/elintarvikkeet/ajankohtaista/?id=1471 Evira.fi]</ref>


====Rytmihäiriöt====
== Myynnin, markkinoinnin ja käytön sääntely ==
Kofeiinin käyttö ainakaan alle 300&nbsp;mg/vrk annoksin ei lisää [[eteisvärinä]]n tai [[kammiovärinä]]n uusiutumisriskiä. Se voi päinvastoin ehkäistä tiettyjen rytmihäiriöiden uusiutumista. Kofeiinia ei silti kannata käyttää, jos se vaikuttaa toistuvasti laukaisevan rytmihäiriön. Hyvin isoin annoksin kofeiini voi edistää rytmihäiriön ilmenemistä.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=A Voskoboinik, JM Kalman, PM Kistler|Otsikko=Caffeine and arrhythmias: time to grind the data|Julkaisu=JACC: Clinical electrophysiology|Ajankohta=2018|Vuosikerta=4|Numero=4|Sivut=425–432|Pmid=30067480|Doi=10.1016/j.jacep.2018.01.012|Issn=2405-5018|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405500X18300756}}</ref>
=== Säädökset Suomessa ===
Kofeiinia sisältävän kahvin tai muiden kofeiinipitoisten valmisteiden (kolajuomat, tee) myyntiä ei ole rajoitettu. Kofeiinitabletteja myydään apteekissa myös ilman reseptiä. Jotkin elintarvikemyymälät ovat 2000-luvulla alkaneet rajoittaa energiajuomien myyntiä alle 15-vuotiaille.


====Parkinsonin tauti ja dementiat====
[[Kauppa- ja teollisuusministeriö]]n asetuksen mukaan juoman, jonka kofeiinipitoisuus on yli 150&nbsp;mg/l, pakkausmerkintöihin on lisättävä maininta "Korkea kofeiinipitoisuus" ja ilmoitettava kofeiinipitoisuus milligrammoina 100 millilitraa kohti. Merkintää ei vaadita sellaisiin kahvi- tai teepohjaisiin juomiin eikä kahvi- tai teeuutteesta valmistettuihin juomiin, joiden nimessä on sana ”kahvi" tai ”tee”.<ref name="Evira1" />
Kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien säännöllisen käytön on havaittu vähentävän sairastumisriskiä [[Parkinsonin tauti]]in terveillä ihmisillä useissa meta-analyyseissä. Yleensä riskin alenema on sitä isompi, mitä isompia kofeiiniannoksia käyttää vuorokausittain.<ref name=m>{{Lehtiviite|Tekijä=CT Hong, L Chan, C Bai|Otsikko=The effect of caffeine on the risk and progression of Parkinson’s disease: a meta-analysis|Julkaisu=Nutrients|Ajankohta=2020|Vuosikerta=12|Numero=6|Pmid=32580456|Doi=10.3390/nu12061860|Issn=2072-6643|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7353179/}}</ref><ref name=s>{{Lehtiviite|Tekijä=H Qi, S Li|Otsikko=Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson's disease|Julkaisu=Geriatrics & Gerontology International|Ajankohta=2014|Vuosikerta=14|Numero=2|Sivut=430–439|Pmid=23879665|Doi=10.1111/ggi.12123|Issn=1447-0594|www=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/ggi.12123}}</ref><ref name=t>{{Lehtiviite|Tekijä=J Costa et al|Otsikko=Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies|Julkaisu=Journal of Alzheimer's disease|Ajankohta=2010|Vuosikerta=20|Numero=Suppl 1|Sivut=S221–238|Pmid=20182023|Doi=10.3233/JAD-2010-091525|Issn=1875-8908|www=https://www.researchgate.net/publication/41562325_Caffeine_Exposure_and_the_Risk_of_Parkinson's_Disease_A_Systematic_Review_and_Meta-Analysis_of_Observational_Studiess}}</ref> Kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien on myös havaittu hidastavan Parkinsonin taudin pahenemista sitä sairastavilla ainakin yhdessä meta-analyysissä.<ref name=m/>


Kofeiinin vaikutusta Alzheimerin tautiin tai muihin dementioihin ei tiedetä. Joissain meta-analyyseissä kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien säännöllisen käytön on havaittu vähentävän riskiä sairastua eri dementioihin, kuten Alzheimerin tautiin,<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=Q Liu et al|Otsikko=Habitual coffee consumption and risk of cognitive decline/dementia: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies|Julkaisu=Nutrition|Ajankohta=2016|Vuosikerta=32|Numero=6|Sivut=628–636|Pmid=26944757|Doi=10.1016/j.nut.2015.11.015|Issn=1873-1244|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0899900715005389}}</ref><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=F Panza et al|Otsikko=Coffee, tea, and caffeine consumption and prevention of late-life cognitive decline and dementia: a systematic review|Julkaisu=The Journal of Nutrition, Health & Aging|Ajankohta=2015|Numero=3|Sivut=313–328|Pmid=25732217|Doi=10.1007/s12603-014-0563-8|Issn=1760-4788|www=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732217/}}</ref> mutta toisissa meta-analyyseissä vaikutusta ei ole havaittu. Ainakaan riskin ei ole havaittu kasvaneen käytön myötä.<ref name=n>{{Lehtiviite|Tekijä=SC Larsson, N Orsini|Otsikko=Coffee consumption and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a dose-response meta-analysis of prospective studies|Julkaisu=Nutrients|Ajankohta=2018|Vuosikerta=10|Numero=10|Pmid=30322179|Doi=10.3390/nu10101501|Issn=2072-6643|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213481/}}</ref><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=Y Kim, SM Kwak, S Myung|Otsikko=Caffeine intake from coffee or tea and cognitive disorders: a meta-analysis of observational studies|Julkaisu=Neuroepidemiology|Ajankohta=2015|Vuosikerta=44|Numero=1|Sivut=51–63|Pmid=25721193|Doi=10.1159/000371710|Issn=1423-0208|www=https://www.karger.com/Article/FullText/371710}}</ref> Ainakin kahvin käytön ja Alzheimerin taudin välillä havaitut ehkäisevät vaikutukset johtuvat ilmeisesti suorasta syy-seuraussuhteesta, sillä [[Mendelistinen satunnaistamistutkimus|mendelistisissä satunnaistamistutkimuksissa]] kahvin käyttöä lisäävien [[geeni]]en ei ole havaittu vähentävän Alzheimerin tautiriskiä, vaan pikemminkin lisäävän sitä.<ref name=n/>
Lisäksi [[elintarvikevirasto]] katsoo, että pakkausmerkintäasetukseen nojautuen tällaisten juomien pakkaukseen on merkittävä:


===Käyttö raskauden tai imetyksen aikana===
:''Varoitus: ei suositella lapsille, raskaana oleville henkilöille tai kofeiiniherkille henkilöille''
[[EFSA]]:n vuoden 2015 arvion mukaan aikuisilla naisilla 200 milligramman (mg) tai pienempien kofeiiniannosten käyttö vuorokausittain (mg/vrk) ei ole vaarallista [[Raskaus|raskauden]] tai [[Imetys|imetyksen]] aikana [[sikiö]]lle tai imetettävälle lapselle.<ref name=b/>
sekä käyttösuositus, jossa ilmoitetaan vuorokautinen käyttömäärä tai varoitetaan liiallisen kofeiinin haittavaikutuksista.


Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissä yli 300&nbsp;mg/vrk kofeiiniannosten käytön raskauden aikana on havaittu lisäävän merkittävästi [[keskenmeno]]n, [[kohtukuolema]]n, ennenaikaisen synnytyksen ja alhaisen syntymäpainon riskiä. Yhdessä analyysiin sisällytetyssä tutkimuksessa syntymäpainon havaittiin olevan alhaisempi jo 25–300&nbsp;mg/vrk annoksin, muttei merkittävällä tavalla.<ref name=l>{{Lehtiviite|Tekijä=D Wikoff et al|Otsikko=Systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children|Julkaisu=Food and Chemical Toxicology|Ajankohta=2017|Vuosikerta=109|Numero=Pt 1|Sivut=585–648|Pmid=28438661|Doi=10.1016/j.fct.2017.04.002|Issn=1873-6351|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691517301709}}</ref>
=== Kansainväliset säädökset ===
Kofeiini poistettiin 1. tammikuuta 2004 [[WADA]]:n kiellettyjen [[doping]]aineiden listalta.<ref>{{Verkkoviite | osoite = http://www.ausport.gov.au/__data/assets/pdf_file/0003/469650/Caffeine_11-_website_fact_sheet.pdf | nimeke = Caffeine | julkaisija = Australian Sports Commission | ajankohta = tammikuu 2012 | viitattu = 16. heinäkuuta 2013 | kieli = {{en}} }}</ref>


===Riippuvuus===
{{Huumeiden luokittelujärjestely}}
Erään tutkimuksen mukaan kofeiinia säännöllisesti käyttävistä yhdysvaltalaisista noin 8%:lla ilmenee [[DSM-5]]:ssä ehdotetun määritelmän mukainen kofeiiniriippuvuus, joka ilmenee esimerkiksi [[vieroitusoire]]ina, tarkoitettua isompien annosten käyttönä, kyvyttömyytenä vähentää kofeiinin käyttöä huolimatta tiedostetuista haittavaikutuksista.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=MM Sweeney et al|Otsikko=Prevalence and correlates of caffeine use disorder symptoms among a United States sample|Julkaisu=Journal of Caffeine and Adenosine Research|Ajankohta=2020|Vuosikerta=10|Numero=1|Sivut=4–11|Pmid=32181442|Doi=10.1089/caff.2019.0020|Issn=2573-3397|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7071067/}}</ref>


Vieroitusoireet eivät ilmene yksittäisen käytön seurauksena. Niitä voi alkaa ilmetä esimerkiksi käytettäessä 300 milligrammaa kofeiinia joka päivä vähintään kolmen päivän ajan. Säännöllisesti kofeiinia käyttäneellä vieroitusoireet alkavat usein 12–24 tunnissa ja ovat voimakkaimmat 20–51 tunnin kuluttua käytön lopettamisesta lukien. Oireet voivat kestää 2–9 päivää ja niihin lukeutuvat useimmin päänsärky, väsymys, masennus, tyytymättömyys, keskittymisvaikeudet tai ärtymys. Oireet katoavat usein nopeasti jos kofeiinia käytetään uudelleen.<ref name=b/>
== Lähteet ==
{{viitteet|Sarakkeet}}


==Kulutus==
== Aiheesta muualla ==
Pääosa ihmisten kuluttamasta kofeiinista on ruuissa luontaisesti esiintyvää kofeiinia, eikä synteettistä kofeiinia. Maailmassa kulutettiin vuosina 2009–2015 kasviperäistä kofeiinia 300&nbsp;000 [[tonni]]a per vuosi puhtaana kofeiinina ilmaistuna. Tästä pääosa oli kahvissa ja teessä olevaa kofeiinia. Arvio pohjautuu tuolloin tuotettujen kofeiinipitoisten kasvien määrään ja niiden keskimääräisiin luontaisiin kofeiinipitoisuuksiin.<ref name=c/>
{{commonscat}}
*{{Kemikaalikortti|0405}}
*[http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2519 PubChem: Caffeine] {{en}}
*[http://www.drugbank.ca/drugs/DB00201 DrugBank: Caffeine] {{en}}
*[http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB01847 Human Metabolome Database: Caffeine] {{en}}
*[http://foodb.ca/compounds/FDB002100 Food Component Database (FooDB): Caffeine] {{en}}
*[http://www.t3db.org/toxins/T3D2712 Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Caffeine] {{en}}
*[http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd+C07481+-kcf KEGG: Caffein] {{en}}
*[http://www.chemblink.com/products/58-08-2.htm ChemBlink: Caffeine] {{en}}
*[http://www.liberherbarum.com/In0952.HTM Liber Herbarum II: Luettelo kofeiinia sisältävistä kasveista]
*[https://phytochem.nal.usda.gov/phytochem/chemicals/show/5096?qlookup=Caffeine&offset=0&max=20&et= Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Caffeine] {{en}}


[[EFSA]]:n vuoden 2015 katsauksen mukaan [[EU]]-maissa aikuisilla [[kahvi]] on keskimäärin yleisin kofeiinin lähde ja toiseksi yleisin on [[tee]]. Suklaa on yleisin lähde alle 10-vuotiailla. Suomessa yli 18-vuotiailla keskimäärin yli 90% vuorokausittain saadusta kofeiinista on peräisin kahvista.<ref name=c/>
{{Metatieto}}


[[Euromonitor]] -yrityksen vuoden 2013 markkinatutkimuksen mukaan kahvia kulutetaan maailmassa väkilukuun suhteutettuna eniten Suomessa. Kulutus Suomessa on 9.6 kilogrammaa jauhettua kahvia vuodessa per henkilö (kg/v/hlö). Toiseksi eniten kulutetaan [[Norja]]ssa (7.2 kg/v/hlö), sitten [[Alankomaat|Alankomaissa]] (6.7 kg/v/hlö), sitten [[Slovenia]]ssa (6.1 kg/v/hlö) ja sitten [[Itävalta|Itävallassa]] (5.5 kg/v/hlö).<ref>{{Verkkoviite|osoite=https://www.caffeineinformer.com/caffeine-what-the-world-drinks|nimeke=Caffeine (Coffee) Consumption By Country|arkisto=https://web.archive.org/web/20200811215601/https://www.caffeineinformer.com/caffeine-what-the-world-drinks|arkistoitu=2020-08-11|viitattu=2020-12-24}}</ref>

[[International Coffee Organization]] -järjestön (ICO) mukaan vuosina 2018–2019 maailmassa tuotettiin noin 10 miljoonaa tonnia (Mt) kahvia. Suurimmat tuottajat olivat [[Brazilia]], [[Vietnam]] ja [[Kolumbia]], joissa tuotto oli vastaavasti 3.8, 1.9 ja 0.8 Mt.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.ico.org/historical/1990%20onwards/PDF/1a-total-production.pdf|nimeke=Total production by all exporting countries|julkaisija=International Coffee Organization|viitattu=2020-12-24}}</ref> ICO:n mukaan vuonna 2017 kahvia kulutettiin 2.5 Mt EU:ssa, 1.6 Mt [[USA]]:ssa, 0.5 Mt [[Japani]]ssa ja 0.3 Mt [[Venäjä]]llä.<ref>{{Verkkoviite|osoite=http://www.ico.org/historical/1990%20onwards/PDF/4b-disappearance.pdf|nimeke=Disappearance (consumption) in selected importing countries|julkaisija=International Coffee Organization|viitattu=2020-12-24}}</ref>

==Biokemia==
===Vaikutusmekanismi===
Ihmisillä aivoihin kertyy sitä enemmän [[adenosiini]]a, mitä pidempään valvoo. Adenosiini sitoutuu aktivoivana aineena eli [[agonisti]]na muun muassa A<sub>1</sub>- ja A<sub>2A</sub>-[[Adenosiinireseptori|adenosiinireseptoreihin]]. Tämä aiheuttaa valvomisen pitkittyessä yhä voimakkaampaa uneliaisuutta lisäämällä A<sub>1</sub>- ja A<sub>2A</sub>-reseptoriaktivaation kautta muun muassa [[oreksiini]]en ja [[histamiini]]n vapautumista aivoissa. Kofeiini taas sitoutuu näihin reseptoreihin kilpailevana [[Antagonisti (lääketiede)|antagonistina]] eli adenosiinilta sitoutumispaikkoja vievänä, mutta reseptoreita aktivoimattomana aineena. Kofeiini siis estää adenosiinin unettavia vaikutuksia.<ref name=r>{{Lehtiviite|Tekijä=CJ Watson, HA Baghdoyan, R Lydic|Otsikko=Neuropharmacology of sleep and wakefulness|Julkaisu=Sleep medicine clinics|Ajankohta=2010|Vuosikerta=5|Numero=4|Sivut=513–528|Pmid=21278831|Doi=10.1016/j.jsmc.2010.08.003|Issn=1556-407X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3026477/}}</ref>

Kofeiini ei tiettävästi vapauta [[dopamiini]]a,<ref name=q>{{Lehtiviite|Tekijä=ND Volkow et al|Otsikko=Caffeine increases striatal dopamine D2/D3 receptor availability in the human brain|Julkaisu=Translational Psychiatry|Ajankohta=2015|Vuosikerta=5|Numero=4|Sivut=e549|Pmid=25871974|Doi=10.1038/tp.2015.46|Issn=2158-3188|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462609/}}</ref> mutta tehostaa aivoissa [[synapsirako]]ihin jo vapautuneen dopamiinin [[Päihderiippuvuus|riippuvuutta]], kiihtymystä ja liikkumistarvetta aiheuttavaa vaikutusta adenosiini- ja [[dopamiinireseptori]]en yhdistelmien eli [[Proteiinien kvaternäärirakenne|heteromeerien]] kautta [[Allosteerinen säätelijä|allosteerisesti]].<ref name=p/> Kofeiinin A<sub>2A</sub>-reseptoriantagonismi on dopamiinivaikutuksissa keskeisintä.<ref name=q/>

[[Lisämunuaisydin|Lisämunuaisytimissä]] kofeiini vapauttaa A<sub>1</sub>-reseptoriantagonistina [[Katekoliamiini|katekoliamiineita]]. Näiden [[adrenergi]]silla vaikutuksilla voi olla jonkin verran merkitystä kofeiinin toiminnassa eritoten suurten kofeiiniannosten kohdalla.<ref name=i/> [[Munuainen|Munuaisissa]] kofeiini lisää A<sub>1</sub>-reseptoriantagonistina muun muassa [[natrium]]in, [[kalium]]in, [[kalsium]]in ja veden poistoa virtsaan, mutta tarkkoja [[ionipumppu]]ja, joihin kofeiini vaikuttaa munuaisissa, ei tunneta. Veden poistumisesta johtuu kofeiinin [[diureetti]]vaikutus.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=RA Fenton et al|Otsikko=Caffeine-induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular NHE3|Julkaisu=American Journal of Physiology - Renal Physiology|Ajankohta=2015|Vuosikerta=308|Numero=12|Sivut=F1409–F1420|Pmid=25925253|Doi=10.1152/ajprenal.00129.2015|Issn=1931-857X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587593/}}</ref>

====Reseptori- ja entsyymisitoutuminen====
Ihmisillä on neljä adenosiinireseptorityyppiä: A<sub>1</sub>-, A<sub>2A</sub>-, A<sub>2B</sub>- ja A<sub>3</sub>-reseptorit, joille kofeiinin [[dissosiaatiovakio]]t (K<sub>D</sub>) ovat vastaavasti 12, 2.4, 13 ja 80 [[Mooli|mikromoolia]] kofeiinia per litra (µM). Sitoutuminen on siis vahvinta A<sub>2A</sub>-reseptoriin ja heikointa A<sub>3</sub>-reseptoriin.<ref name=j>{{Kirjaviite|Tekijä=RC Gupta et al|Nimeke=Reproductive and developmental toxicology|Vuosi=2011|Sivu=355–364|Julkaisija=Academic Press|Isbn=9780123820327|Doi=10.1016/B978-0-12-382032-7.10027-X}}</ref> Kofeiinin vaikutukset johtuvat sen A<sub>1</sub>- ja A<sub>2A</sub>-reseptorien antagonismista. Kofeiini on A<sub>2B</sub>-adenosiinireseptorin antagonisti, muttei tällä ole kofeiinin toiminnan kannalta isoa merkitystä, sillä tätä reseptoria ei ole niissä elimissä (esimerkiksi [[keskushermosto]]ssa ja sydämessä), joihin kofeiinin vaikutukset kohdistuvat havaittavimmin.<ref name=i/>

Adenosiinireseptorit ovat [[G-proteiinikytkentäinen reseptori|G-proteiinikytkentäisiä]]. Ne vaikuttavat [[adenylaattisyklaasi]]en [[cAMP]]:n tuottoon soluissa. A<sub>1</sub>-reseptorin aktivaatio estää tätä tuottoa, eli se on G<sub>i</sub>, ja A<sub>2A</sub>-reseptorin aktivaatio lisää, eli se on G<sub>s</sub>. Koska kofeiini on antagonisti, sen vaikutus on näissä reseptoreissa päinvastainen. Reseptorien vaikutukset välittyvät cAMP:n kautta moniin eri proteiineihin adenosiinireseptoreita sisältävissä soluissa. Kofeiinin A<sub>1</sub>-reseptorien antagonismi on keskeistä käytettäessä kofeiinia ilman [[Toleranssi (lääkeaineoppi)|kofeiinitoleranssia]], mutta toleranssin kasvaessa tämän reseptorin vaikutus heikkenee merkittävästi. Kofeiinin A<sub>2A</sub>-reseptoriantagonismi taas ei juuri heikkene jatkuvassa kofeiinin käytössä, joten kofeiinin A<sub>2A</sub>-reseptoriantagonismi on tärkeämpää kofeiinia usein käyttävillä.<ref name=j/>

Kofeiini on myös tiettyjen cAMP:tä hajottavien [[fosfodiesteraasi]]en [[Inhibiittori|estäjä]], mutta tällä ei ole merkitystä kuin enintään vaarallisessa kofeiiniyliannostuksessa, sillä ihmisissä sen [[IC50]] näille fosfodiesteraaseille on 500–1000&nbsp;µM.<ref name=i/>

====Allosteeriset vaikutukset====
Suoran cAMP-vaikutuksen lisäksi adenosiinireseptorit voivat vaikuttaa allosteerisesti. A<sub>2A</sub>-reseptorien (A2AR) parit eli [[homodimeeri]]t ilmenevät ihmisten [[aivojuovio]]ssa D<sub>2</sub>-[[dopamiinireseptori]]en (D2R) parien kanssa neljän reseptorin ryhminä eli heterotetrameereinä. Näissä yhdistelmissä adeniini sitoutuu vain yhteen A2AR:ään, sillä sen pitoisuudet ovat normaalisti alhaiset. Adenosiini heikentää sitten negatiivisena [[Allosteerinen säätelijä|allosteerisena säätelijänä]] (NAM) [[dopamiini]]n D2R-välitteistä vaikutusta. Kofeiini on myös NAM, mutta D2R:n sijaan se heikentää ilmeisesti A2AR-parissa toisen A2AR:n vaikutusta, kumoten siis adenosiinin vaikutusta. Isoissa kofeiinipitoisuuksissa kofeiinit sitovat todennäköisemmin molemmat tetrameerin A2AR:t estäen tällöin D2R:n toimintaa adenosiinin tapaan. Tästä saattavat johtua suurten kofeiiniannosten liikkumista vähentävät vaikutukset, jolloin kofeiini toimisi myös samoin kuin [[Parkinsonin tauti|Parkinsonin taudin]] pakkoliikkeitä vähentävä [[istradefylliini]].<ref name=p>{{Lehtiviite|Tekijä=S Ferré et al|Otsikko=New developments on the adenosine mechanisms of the central effects of caffeine and their implications for neuropsychiatric disorders|Julkaisu=Journal of Caffeine and Adenosine Research|Ajankohta=2018|Vuosikerta=8|Numero=4|Sivut=121–130|Pmid=30596206|Doi=10.1089/caff.2018.0017|Issn=2573-3397|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306650/}}</ref>

Ihmisissä on myös A1R-parien ja D<sub>1</sub>-dopamiinireseptoriparien tetrameerejä selkäytimen liikehermosoluissa, joiden kautta kofeiini tiettävästi edistää edellä kuvatulla allosteerisella tavalla dopamiinivälitteistä liikettä alhaisissa kofeiinipitoisuuksissa.<ref name=p/>

===Metabolia===
Ihmisissä nielty kofeiini imeytyy suolistosta lähes täysin ja ilman merkittävää [[ensikierron metabolia]]a. Se saavuttaa maksimipitoisuuden [[veriplasma]]ssa 30–120 minuutissa annoksen nielemisestä ja läpäisee helposti [[veri-aivoeste]]en.<ref name=i/> Kofeiinin [[puoliintumisaika]] aikuisissa on usein 4 tuntia, mutta se vaihtelee 2–8 tunnin välillä. [[Raskaus|Raskauden]] aikana tämä pitenee ja voi olla 6–16 tuntia.<ref name=b/>

Kofeiini hajoaa vakionopeudella, eli sen aineenvaihdunta on lineaarista. Vain noin yli 500&nbsp;mg annoksin sen [[entsyymi]]en käsittelykyky voi ylittyä, eikä aineenvaihdunta ole lineaarista. Ihmisissä noin 95% niellystä kofeiinista hajoaa [[maksa]]ssa [[CYP1A2]]:n kautta. 70–80% annoksesta muuntuu CYP1A2:lla ensin [[paraksantiini]]ksi,<ref name=b/> noin 11% [[teobromiini]]ksi ja noin 5% [[teofylliini]]ksi. Kaikki kolme ovat farmakologisesti aktiivisia.<ref name=i/> Teofylliiniä voi muodostua kofeiinista vähän myös [[CYP2C8]]-, [[CYP2C9]]- tai [[CYP3A4]]-välitteisesti. Teobromiini tai teofylliini voi muuntua CYP1A2:lla vastaavasti 7-metyyliksantiiniksi tai 1-metyyliksantiiniksi. 1-Metyyliksantiini voi hajota [[ksantiinioksidaasi]]lla 1-metyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi hajota CYP1A2:lla tai [[CYP2A6]]:lla 1,7-dimetyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi hajota CYP1A2-välitteisen hajoamisen jälkeen vaihtoehtoisesti [[N-asetyylitransferaasi]]lla 5-asetyyli-6-formyyliamino-3-metyyliurasiiliksi (AFMU). Pieni osa kofeiinista voi myös hajota CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9- tai [[CYP2E1]]-välitteisesti 1,3,7-trimetyylivirtsahapoksi.<ref name=i/>

Edeltävät ovat keskeisimpiä aineenvaihduntatuotteita. Oikeasti tuotteita on ihmisissä yli 25 erilaista. Alle 5% kofeiiniannoksesta poistuu kehosta hajoamatta. Pääosa poistuu virtsaan aineenvaihduntatuotteina, joista pääosa on hajonnut pidemmälle kuin paraksantiiniksi, teobromiiniksi tai teofylliiniksi. Vain 2–5% annoksesta poistuu ulosteissa.<ref name=i/>

Koska CYP1A2 on tärkeä kofeiiniaineenvaihdunnassa, sen hajotustehon [[Geeni|geneettinen]] vaihtelu vaikuttaa kofeiinin vaikutusten kestoon. Myös ulkoiset tekijät vaikuttavat: säännöllinen kahvin juonti tai tupakointi lisäävät CYP1A2:n tuottoa. Jokaisen kahvilitran päivittäinen juonti nopeuttaa aineenvaihduntaa noin 1.5-kertaisesti. 1–5 tupakan päivittäinen poltto nopeuttaa aineenvaihdunnan 1.2-kertaiseksi ja 20 tupakan 1.7-kertaiseksi.<ref name=b/> Tämä ei johdu [[nikotiini]]sta, vaan tupakan savun [[PAH-yhdiste]]iden sitoutumisesta [[aryylihiilivetyreseptori]]in, jonka aktivaatio lisää CYP1A2:n tuottoa.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=J Hukkanen et al|Otsikko=Effect of nicotine on cytochrome P450 1A2 activity|Julkaisu=British Journal of Clinical Pharmacology|Ajankohta=2011|Vuosikerta=72|Numero=5|Sivut=836–838|Pmid=21599724|Doi=10.1111/j.1365-2125.2011.04023.x|Issn=0306-5251|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3243019/}}</ref>

===Biosynteesi===
[[Tiedosto:Caffeine_biosynthesis.tif|pienoiskuva|Kofeiinin ja teobromiinin biosynteesi.]]
Kofeiinia tuottavat kasvit tuottavat [[Puriini|puriineista]] [[ksantosiini]]a, josta muodostuu kofeiinia tiettyjen [[transferaasi]]en suorittamissa [[metyyli]]n siirtoreaktioissa. Metyyli on peräisin [[kofaktori]]na toimivalta [[S-adenosyylimetioniini]]lta. [[7-Metyyliksantosiinisyntaasi]] ([[EC-numero]] 2.1.1.158) metyloi ksantosiinista 7-metyyliksantosiinin, josta [[Hydrolyysi|hydrolysoituu]] 7-metyyliksantosiinisyntaasin [[nukleosidaasi]]toiminnon ansiosta pois [[riboosi]] ja muodostuu 7-metyyliksantiini. [[Kofeiinisyntaasi]] (EC 2.1.1.160) tai [[teobromiinisyntaasi]] (EC 2.1.1.159) metyloi 7-metyyliksantiinin [[teobromiini]]ksi eli 3,7-dimetyyliksantiiniksi. Kofeiinisyntaasi metyloi tämän kofeiiniksi eli 1,3,7-trimetyyliksantiiniksi. Hieman 7-metyyliksantiinia voi vaihtoehtoisesti metyloitua [[paraksantiini]]ksi eli 1,7-dimetyyliksantiiniksi ja sitten kofeiiniksi, mutta tätä reittiä pitkin ei muodostu paljonkaan kofeiinia. Kasveissa on joko kofeiini- tai teobromiinisyntaasi. Teobromiinisyntaasi ei tuota tehokkaasti kofeiinia, joten sitä sisältävissä kasveissa, kuten [[kaakaopuu]]ssa, muodostuu lähinnä teobromiinia.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=F Nakayama, K Mizuno, M Kato|Otsikko=Biosynthesis of caffeine underlying the diversity of motif B’ methyltransferase|Julkaisu=Natural Product Communications|Ajankohta=2015|Vuosikerta=10|Numero=5|Sivut=799-801|Pmid=26058161|Doi=10.1177/1934578X1501000524|Issn=1934-578X|www=https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1934578X1501000524}}</ref>

==Historia==
[[Tiedosto:Friedlieb_Ferdinand_Runge_portrait_from_the_picture_collection_of_the_Institute_for_the_History_of_Pharmacy,_Marburg.jpg|pienoiskuva|200px|Friedrich F. Runge.]]
Ihmiset ovat käyttäneet kofeiinia sisältäviä kasveja [[piriste]]inä jo tuhansien vuosien ajan. Varhaisimmat todisteet esimerkiksi [[tee]]n juonnista ovat nykyisen [[Kiina]]n alueelta noin vuodelta 2100 ennen [[ajanlasku]]n alkua.<ref name=i/> Kofeiinin eristi ensimmäisenä saksalaiskemisti [[Friedrich Ferdinand Runge]] (elänyt vuosina 1795–1865) vuonna 1819 [[Jenan yliopisto]]ssa raaoista kahvipavuista [[Johann Wolfgang von Goethe]]n toiveesta. Runge kutsui eristämäänsä ainetta nimellä "coffein" ja "kaffebase".<ref>{{Kirjaviite|Tekijä=FF Runge|Nimeke=Neueste phytochemische entdeckungen zur begründung einer wissenschaftlichen phytochemie|Vuosi=1820|Sivu=96 & 159|Julkaisija=G. Reimer|www=https://mdz-nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:12-bsb10073685-8}}</ref><ref name=o>{{Lehtiviite|Tekijä=P Mazzafera et al|Otsikko=Decaf and the steeplechase towards decaffito - the coffee from caffeine-free arabica plants|Julkaisu=Tropical Plant Biology|Ajankohta=2009|Vuosikerta=2|Numero=2|Sivut=63–76|Doi=10.1007/s12042-009-9032-7|Issn=1935-9756|www=https://www.researchgate.net/publication/225661124_Decaf_and_the_Steeplechase_Towards_Decaffito-the_Coffee_from_Caffeine-Free_Arabica_Plants}}</ref>

Rungen työstä tietämättä [[Pierre-Jean Robiquet]] (1780–1840), joka tunnetaan muun muassa [[kodeiini]]n eristämisestä, eristi kofeiinin vuonna 1821. [[Joseph Bienaimé Caventou]] (1795–1877) yhdessä [[Joseph Pelletier]]in (1788–1842) kanssa ilmoittivat 1826 eristäneensä kofeiinin itsenäisesti likimain samaan aikaan kuin Robiquet.<ref name=o/> 1826 T. Martius eristi "guaraniinin" [[guarana]]n siemenistä. 1827 V. Oudry eristi "teiinin" teen lehdistä. 1836 B. Trommsdorff eristi uudeksi luulemansa aineen [[matee]]n lehdistä. 1838 C. J. Mulder ja C. Jobst osoittivat teiinin, 1840 Martius, Berthemot ja Dechastelus osoittivat guaraniinin, ja 1843 J. Stenhouse osoitti Trommsdorffin aineen olevan samoja aineita kuin kofeiini. 1865 W. F. Daniell eristi kofeiinin [[Kolapähkinä|kolapähkinöistä]]. 1882 E. Schmidt eristi sen [[kaakaopuu]]n pavuista.<ref name=c/><ref>{{Kirjaviite|Tekijä=PB Dews|Nimeke=Caffeine|Vuosi=1984|Kappale=Products of metabolism of caffeine|Sivu=3–38|Julkaisija=Springer Berlin Heidelberg|Isbn=9783642698231|www=https://www.researchgate.net/publication/285077084_Products_of_Metabolism_of_Caffeine|Doi=10.1007/978-3-642-69823-1_1}}</ref>
[[Tiedosto:Christoph_Heinrich_Pfaff.jpg|vasen|pienoiskuva|200px|Christoph H. Pfaff]]
Vuonna 1832 [[Christoph Heinrich Pfaff]] (1773–1852) ja [[Justus von Liebig]] selvittivät kofeiinin oikean [[Empiirinen kaava|empiirisen kaavan]].<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=CH Pfaff, J Liebig|Otsikko=Ueber die zusammensetzung des caffeins|Julkaisu=Annalen der Pharmacie|Ajankohta=1832|Vuosikerta=1|Numero=1|Sivut=17–20|Doi=10.1002/jlac.18320010104|Issn=1099-0690|www=https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jlac.18320010104}}</ref><ref name=c/><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=H Kragh, MM Bak|Otsikko=Christoph. H. Pfaff and the controversy over voltaic electricity|Julkaisu=Bulletin for the History of Chemistry|Ajankohta=2000|Vuosikerta=25|Numero=2|Sivut=83–90|Issn=1053-4385|www=https://web.archive.org/web/20151230174644if_/http://www.scs.illinois.edu/~mainzv/HIST/bulletin_open_access/v25-2/v25-2%20p83-90.pdf}}</ref> 1875 [[Ludwig Medicus]] (1847–1915) päätteli teoreettisesti kofeiinin ja usean muun puriinin oikeat [[rakennekaava]]t [[virtsahappo]]on pohjautuvien kokeiden avulla osana [[tohtori]]ksi valmistumistaan.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=L Medicus|Otsikko=Zur constitution der harnsäuregruppe|Julkaisu=Justus Liebigs Annalen der Chemie|Ajankohta=1875|Vuosikerta=175|Numero=1-2|Sivut=230–251|Doi=10.1002/jlac.18751750116|Issn=1099-0690|www=https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jlac.18751750116}}</ref><ref name=o/>
[[Tiedosto:Ludwig_Medicus_ca1880.jpg|pienoiskuva|200px|Ludwig Medicus.]]
[[Hermann Emil Fischer]] epäili Medicuksen esittämän rakenteen todenmukaisuutta, joten hän aloitti kofeiinia ja muita puriineita koskevat tutkimuksensa vuonna 1881.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=E Fischer|Otsikko=Ueber das caffeïn|Julkaisu=Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft|Ajankohta=1881|Vuosikerta=14|Numero=1|Sivut=637–644|Doi=10.1002/cber.188101401142|Issn=1099-0682|www=http://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k90692z/f640.image.langEN}}</ref><ref>{{Lehtiviite|Tekijä=JS Fruton|Otsikko=Contrasts in scientific style. Emil Fischer and Franz Hofmeister: their research groups and their theory of protein structure|Julkaisu=Proceedings of the American Philosophical Society|Ajankohta=1985|Vuosikerta=129|Numero=4|Sivut=313–370|Pmid=11621201|Jstor=986934|Issn=0003-049X}}</ref> Fischer ja L. Ach syntetisoivat kofeiinin jo 1895, mutta he esittivät sen rakenteen väärin.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=E Fischer, L Ach|Otsikko=Synthese des caffeïns|Julkaisu=Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft|Ajankohta=1895|Vuosikerta=28|Numero=3|Sivut=3135–3143|Doi=10.1002/cber.189502803156|Issn=1099-0682|www=http://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k907400/f806.image.langEN}}</ref><ref name=o/> Medicuksen esittämä rakenne osoittautui lopulta oikeaksi Fischerin vuonna 1897 suorittamissa kokeissa.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=E Fischer|Otsikko=Ueber die constitution des caffeïns, xanthins, hypoxanthins und verwandter basen|Julkaisu=Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft|Ajankohta=1897|Vuosikerta=35|Numero=1|Sivut=549–559|Doi=10.1002/cber.189703001110|Issn=1099-0682|www=http://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k907462/f553.image.langEN}}</ref><ref name=o/>

==Myynnin säätely==
Kofeiinia sisältävän kahvin tai muiden kofeiinipitoisten valmisteiden (kolajuomat, tee) myyntiä ei ole rajoitettu Suomessa. Kofeiinitabletteja myydään apteekissa myös ilman reseptiä. Jotkin elintarvikemyymälät ovat 2000-luvulla alkaneet rajoittaa energiajuomien myyntiä alle 15-vuotiaille.

Suomessa elintarviketietoasetuksen mukaan juomaan, joka sisältää mistä tahansa lähteestä peräisin olevaa kofeiinia yli 150&nbsp;mg/l, on tehtävä merkinnät "korkea kofeiinipitoisuus (...mg/100&nbsp;ml)", "ei suositella lapsille, eikä raskaana oleville tai imettäville" ja suurin vuorokautinen käyttömäärä tarkasti ilmaistuna, kuten "Korkeintaan kaksi tölkillistä päivässä". Merkintöjä ei vaadita sellaisiin kahvi- tai teepohjaisiin juomiin eikä kahvi- tai teeuutteesta valmistettuihin juomiin, joiden nimessä on sana "kahvi" tai "tee".<ref>{{Verkkoviite|osoite=https://www.ruokavirasto.fi/yritykset/elintarvikeala/valmistus/elintarvikkeista-annettavat-tiedot/pakkausmerkinnat/kayttoohje-ja-varoitusmerkinta/kofeiinia-sisaltavien-elintarvikkeiden-varoitus--ja-kayttoohjemerkinnat/|nimeke=Kofeiinia sisältävien elintarvikkeiden varoitus- ja käyttöohjemerkinnät|viitattu=2020-12-24}}</ref>

==Lähteet==
*{{Kirjaviite|Tekijä=B Caballero et al|Nimeke=Encyclopedia of food and health|Vuosi=2016|Julkaisija=Elsevier Science|Isbn=9780123849533}}

===Viitteet===
{{viitteet|sarakkeet}}

==Aiheesta muualla==
{{commonscat}}
*{{Kemikaalikortti|0405}}
*[https://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB01847 HMDB: Caffeine]
*[https://foodb.ca/compounds/FDB002100 FooDB: Caffeine]
*[http://www.t3db.ca/toxins/T3D2712 T3DB: Caffeine]
*[https://www.kegg.jp/entry/D00528 KEGG: Caffeine]
*[https://www.chemblink.com/products/58-08-2.htm ChemBlink: Caffeine]
*[https://phytochem.nal.usda.gov/phytochem/chemicals/show/5096?qlookup=Caffeine&offset=0&max=20&et= Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Caffeine]
{{Huumeiden luokittelujärjestely}}
[[Luokka:Alkaloidit]]
[[Luokka:Alkaloidit]]
[[Luokka:Ksantiinit]]
[[Luokka:Ksantiinit]]

Versio 24. joulukuuta 2020 kello 15.25

Kofeiini
Kofeiini
Kofeiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
1,3,7-Trimetyylipuriini-2,6-dioni
Tunnisteet
CAS-numero 58-08-2
ATC-koodi N06BC01
PubChem CID 2519
DrugBank DB00201
Kemialliset tiedot
Kaava C8H10N4O2 
Moolimassa 194.19 g/mol
SMILES Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Synonyymit 1,3,7-Trimetyyliksantiini
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste 230–239 °C [1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 100%[2]
Metabolia pääosin CYP1A2 [3]
Puoliintumisaika 2–8 h [3]
Ekskreetio virtsa[2]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

?

Reseptiluokitus


Antotapa nieltynä[2]

Kofeiini on stimulanttina toimiva ksantiinijohdannainen. Se on yksi maailman käytetyimmistä päihteistä. Sitä on luontaisesti yli 60:ssa kasvilajissa, joista osasta tehdään ruokia ja juomia, kuten kahvia ja teetä. Kofeiinin tai näiden kofeiinipitoisten elintarvikkeiden käyttö voi lisätä energisyyttä, valppautta tai vähentää uneliaisuutta usean tunnin ajaksi. Isot annokset voivat aiheuttaa esimerkiksi ahdistusta, pahoinvointia tai vapinaa. Vakavat sivuvaikutukset ovat harvinaisia ja tappavat yliannostukset ovat usein tarkoituksellisia.[2]

Ihmisissä kofeiini vaikuttaa sitoutumalla aivojen ja muun kehon A1 ja A2A-adenosiinireseptoreihin antagonistina. Adenosiinia kertyy valveilla oltaessa aivoihin, joissa se aiheuttaa uneliaisuutta sitoutumalla näihin reseptoreihin agonistina. Kofeiini estää siis adenosiinin reseptorisitoutumista ja vaikutuksia.[4] Kofeiinilla myös muita vaikutuksia. Se esimerkiksi tehostaa dopamiinin vaikutusta adenosiinireseptorivälitteisesti.[5]

Alle 400 milligramman vuorokausittaisia (mg/vrk) kofeiiniannoksia voidaan pitää turvallisina aikuisille.[3] Tätä isommat vuorokausiannokset saattavat pitkäaikaiskäytössä aiheuttaa erinäisiä terveyshaittoja.[6] Alle 200 mg/vrk kofeiiniannosten käyttö ei ole vaarallista raskauden tai imetyksen aikana sikiölle tai imetettävälle lapselle,[3] mutta yli 300 mg/vrk annosten käyttö raskauden lisää muun muassa keskenmenon ja keskosuuden riskiä.[6] Aikuisilla kofeiinin säännöllisen käytön on havaittu liittyvän alentuneeseen Parkinsonin taudin ilmenemisriskiin.[7][8][9]

Kemialliset ominaisuudet

Kofeiinin anhydridiä.

Kofeiini on värittömiä kiinteitä kiteitä muodostava ksantiinijohdannainen, joka on hajuton ja maistuu kitkerältä.[10] Vedestä uudelleenkiteytettynä se tuottaa monohydraatin, mutta on anhydridi esimerkiksi etanolista, kloroformista tai dietyylieetteristä kiteytettynä. Kofeiinin anhydridin CAS-numero on 58-02-2 ja monohydraatin 5743-12-2. Monohydraatin vesi haihtuu hitaasti huoneenlämmössä ja muuntuu anhydridiksi 80 °C:ssa.[11] Kofeiinin anhydridin sulamispiste on 230–239 °C[1] ja se alkaa sublimoitua jo 178 °C:ssa. Syövyttävien emästen väkevät liuottavat hajottavat sitä. Kofeiinin anhydridi on runsasliukoinen pyrroliin ja tetrahydrofuraaniin sekä liukoinen etyyliasetaattiin.[11] 5.5 ml 80 °C lämpöistä vettä tai 1.5 ml 100 °C lämpöistä vettä liuottaa gramman anhydridiä.[12] 25 °C:ssa kofeiinin pKA on 14 ja 40 °C:ssa 10.4. Kofeiinista on eri suoloja, kuten kofeiinisitraatti.[11]

Valmistaminen

Kofeiinia saadaan synteettisesti tai uuttamalla kasveista. Uutettu kofeiini saadaan yleensä sivutuotteena osana kofeiinittomien elintarvikkeiden tuottoa.[10] Vuosina 2000 ja 2011 pääosa maailmassa elintarvikkeisiin ja muihin tarkoituksiin käytetystä puhtaasta kofeiinista oli synteettistä.[13][10] Vuonna 1999 puhdasta kofeiinia tuotettiin maailmassa arviolta 10 000–15 000 tonnia.[10]

Synteesi

Kofeiinia voidaan tuottaa esimerkiksi urasiilista vuonna 2003 kehitetyssä Zajac-synteesissä. Tässä urasiilin amiinit metyloidaan ja saadun 1,3-dimetyyliurasiilin hiilten väliseen kaksoissidokseen liitetään nitrosoryhmä (-N=O) esimerkiksi natriumnitriittikäsittelyn avulla. Nitrosoryhmä pelkistetään amiiniksi, joka asyloidaan muurahaishapolla. Kaksoissidoksen toiseen vapaaseen hiileen liitetään vielä nitrosoryhmä. Tämä ja muurahaishapon karbonyyli pelkistetään ja ne tuottavat molekyylin sisäisessä kondensaatioreaktiossa viisijäsenisen rengasrakenteen. Muodostunut tuote on teofylliini, jonka renkaan amiini metyloidaan, jolloin saadaan kofeiinia.[10]

Traube-synteesi.

Kofeiinia on tuotettu myös vuonna 1900 kehitetyllä Traube-synteesillä, mutta siinä on uusiin synteeseihin verrattuna huono saanto.[10] Tässä 1,3-dimetyyliurean ja syanoetikkahapon välisessä reaktiossa saadun kuusijäsenisen renkaan primääriseen amiiniin liitetään muurahaishappo. Muurahaishappo suljetaan viisijäseniseksi renkaaksi edeltävien kaltaisten nitrosoryhmiä tuottavien reaktioiden ja pelkistysreaktioiden kautta. Siten saatu teofylliini metyloidaan kofeiiniksi.[13]

Uutto

Kofeiini uutetaan kasveista orgaanisilla liuottimilla, kuumalla vedellä tai ylikriittisellä hiilidioksidilla, jolloin saadaan kofeiinittomia ruokia ja kofeiinia, jota voidaan lisätä vaikkapa elintarvikkeisiin. Esimerkiksi kahvipavuista se uutetaan papujen ollessa raakoja, jotta niistä ei poistu kahville aromin antavia aineita, joita muodostuu myöhemmässä vaiheessa papujen paahdon aikana. 1970-luvulle asti kahvin uutossa orgaanisena liuottimena käytettiin pääosin trikloorietyleeniä. Tämä korvattiin karsinogeenisuutensa takia lähinnä dikloorimetaanilla ja etyyliasetaatilla, joita käytetään nykyäänkin usein liuottimina. Vesiuutossa kahvipapujen kohdalla käytetään uutossa aiemmin käytettyä vettä. Vesi sisältää siksi kahvin aromiaineita, mutta siitä on sakkautettu kofeiini ulos sen lämpötilaan perustuvan liukoisuuden avulla. Tällöin tasapainoreaktioon perustuen aromit eivät liukene pois pavuista uuton aikana.[14]

Käyttö

Päihdekäyttö

Kofeiinia käytetään heikkotehoisena stimulanttina yleensä erilaisten ruokien muodossa. Maailmassa yleisimmin käytettyjä kasveja, joissa on stimulanttivaikutuksen kannalta merkittäviä kofeiinipitoisuuksia, ovat kongonkahvin ja arabiankahvin kahvipavut sekä ja teepensaan lehdet. Muita vähemmän, mutta silti merkittävässä määrin käytettyjä kofeiinipitoisia kasveja ovat mateen lehdet, kolapähkinät ja guaranan siemenet. Näistä valmistetaan lähinnä juomia, kuten kahvia, teetä, matea ja kolajuomia. Kolapähkinöitä myös syödään. Kaakaopuun pavuissa on vähemmän kofeiinia kuin edeltävissä kasveissa,[10] mutta kaakaopohjaiset ruuat, kuten suklaa, voivat olla merkittävä kofeiinilähde eritoten lasten kohdalla. Kofeiinia käytetään myös energiajuomissa ja kofeiinitableteissa.[3]

Lääkekäyttö

Kofeiinia käytetään myös lääkkeenä lähinnä kofeiinisitraattisuolan muodossa.[10] Suomessa sitraattisuolaa annetaan keskosille hengityskatkosten hoitoon infuusiona.[15] Kofeiinia lisätään myös joihinkin asetyylisalisyylihappo-, ibuprofeeni- ja parasetamolipohjaisiin lääkkeisiin tehostamaan niiden kipua poistavaa vaikutusta.[16]

Dopingkäyttö

Kofeiinia voidaan käyttää dopingaineena, joka parantaa kestävyyttä, anaerobista suoritusta ja voimaa. Kofeiini oli vuodesta 1984 asti WADA:n kiellettyjen dopinaineiden listalta, josta se poistettiin 1. tammikuuta 2004. Se on nyt WADA:n seurattavien aineiden listalla. Sen pitoisuuksia muun muassa virtsanäytteissä tarkkaillaan väärinkäytön varalta,[17] jollaisten havaitseminen voi johtaa uuteen kieltoon.[18]

Pitoisuudet elintarvikkeissa ja kasveissa

Alla on taulukoituna joidenkin elintarvikkeiden tyypillisiä kofeiinipitoisuuksia. Elintarvikkeiden kofeiinipitoisuudet vaihtelevat suuresti niiden valmistustavoista riippuen.[3] Esimerkiksi erilaisten teelaatujen kohdalla pidempi teen lehtien haudutusaika lisää merkittävästi valmiin juoman kofeiinipitoisuutta.[19]

Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tai millilitrassa tiettyä elintarviketta[3]
Ruoka mg/100 g

tai

mg/100 ml

Espresso 71.3–191.6
Kahvi (juoma) 32.0–69.0
Kolajuomat 7.9–13.0
Maitosuklaa 7.9–13.0
Musta tee (juoma) 20.7–22.0
Tumma suklaa 34.0–65.0
Vihreä tee (juoma) 15.1–19.8

Alla on myös taulukoituna muutamien kasvien luontaisia kofeiinipitoisuuksia. Sitä on paljon monissa Coffea-suvun kasveissa ja joissain Camellia-suvun kasveissa. Jälkimmäisessä sitä on lähinnä Camellia sinensis-, Camellia assamica- ja Camellia taliensis -kasveissa. Sitä on paljon myös guaranan (Paullinia cupana) siemenissä, Cola-suvun kolapähkinöissä[20] ja joissain Ilex-suvun kasvien lehdissä.[21] Sitä on vähän myös Citrus-suvun kasvien kukissa.[20]

Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tiettyä kasvin osaa
Kasvi Osa mg/100 g Lähde
Camellia japonica tuore lehti 1.91–51.36 [22]
Camellia oleifera tuore lehti 15.24 [22]
Camellia sasanqua tuore lehti 12.6 [22]
tuore lehti 449.67 [22]
Camellia tenuifolia tuore lehti 51.36 [22]
Coffea arabica (arabiankahvi) paahtamaton kuivattu papu 1344.5–1670.5 [23]
Coffea canephora (kongonkahvi) paahtamaton kuivattu papu 2428.3–2908.5 [23]
Coffea liberica (liberiankahvi) paahtamaton kuivattu papu 1360 [24]
Cola acuminata tuore siemen 790.0–1423.2 [25]
Cola anomala tuore siemen 464.4–938.2 [25]
Cola nitida tuore siemen 1103.3–1648.9 [25]
Ilex guayusa kuivattu lehti 1877–1939 [26]
Ilex paraguariensis (matee) kuivattu lehti 500–1500 [10]
Paullinia cupana (guarana) kuivattu siemen 3293–3545 [27]
Theobroma cacao (kaakaopuu) papu 200 [10]

Vaikutukset

Akuutit vaikutukset

Aikuisilla noin 250 milligramman (mg) niellyt kofeiiniannokset voivat lisätä energisyyttä, valppautta, keskittymiskykyä, viihtyvyyden tunnetta tai rauhallisuuden tunnetta. Noin 500 mg niellyt annokset voivat aiheuttaa jännittyneisyyttä, ahdistusta, pahoinvointia, poikkeavia ihotuntemuksia (parestesiaa), vapinaa, hikoilua, sydämentykytystä, rauhattomuutta, sekavuutta, vilunväristyksiä, punastumista tai päänsärkyä.[2] Kofeiinin käyttö hieman ennen nukkumaan menoa heikentää kykyä nukahtaa ja lyhentää unen pituutta jo 100 mg niellyin annoksin aikuisten kohdalla. Kofeiini nostaa hieman verenpainetta ja sydämen syketiheyttä. Se myös lisää virtsaamistarvetta, eli se on diureetti, mutta tämä vaikutus voi olla merkittävää aikuisilla vain jos kofeiiniannos on yli 6 mg per kehonpainokilogramma.[3]

Toistuva kofeiinin käyttö kehittää toleranssin sitä kohtaan, jolloin muun muassa sen uneen, verenkiertoon ja virtsan tuottoon kohdistuvat vaikutukset vähenevät. Toleranssi on osittaista, eikä kofeiinin vaikutuksia kohtaan kehity täydellistä toleranssia.[28] Toleranssin mekanismia ei tunneta hyvin, mutta se voi johtua A1-adenosiinireseptorien määrän lisääntymisestä hermostossa vasteena kofeiinimolekyylien niitä estävään vaikutukseen (katso: toimintamekanismi). Toleranssi verenpainevaikutuksiin ilmenee jo parin päivän toistuvan käytön aikana ja se liittyy vähentyneeseen kofeiinin aiheuttamaan epinefriinin, norepinefriinin ja reniinin eritykseen.[3]

Yliannostus

Ihmisten herkkyys kofeiinin vaikutuksille vaihtelee henkilöstä toiseen. Terveillä aikuisilla yleensä noin gramma nieltyä kofeiinia kerta-annoksena aiheuttaa yliannostuksen oireita. 2 gramman kerta-annokset vaativat sairaalahoitoa. Yli 5 gramman kerta-annokset ovat usein tappavia, mutta alimmillaan jo 3 gramman kerta-annokset ovat tappaneet aikuisia. Kofeiinin yliannostukset ovat usein itsemurhayrityksiä, mutteivat aina.[2]

Eräässä harvinaisessa tapauksessa 16-vuotias poika kuoli vuonna 2017 kofeiinin laukaiseman rytmihäiriön aiheuttamaan sydänhalvaukseen nieltyään 40 minuutin aikana 330–520 mg kofeiinia. Ruumiinavauksessa pojalta ei löydetty piileviä sydänsairauksia. Kuoleman taustalla on silti kofeiinin lisäksi tai sen sijaan muita tuntemattomia tekijöitä, sillä annosta voidaan pitää yliannostukseen riittämättömänä.[2][29]

Nieltynä kofeiinin LD50 on noin 367 mg kofeiinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) urospuolisille rotille. Suun kautta kofeiinin LD50 vaihtelee muun muassa rottien sukupuolen ja ruokavalion mukaan.[30] Verenkiertoon pistettynä kofeiinin LD50 on rotille 101–108 mg/kg.[31]

Oireet

Tyypillisesti kofeiini tappaa rytmihäiriön tai sydäninfarktin kautta. Yliannostuksen verenkierrollisia oireita ovat korkea verenpaine tai eritoten suurin annoksin matala verenpaine, korkeaa verenpainetta kompensoiva refleksinen bradykardia tai eritoten suurin annoksin takykardia, eteis-kammiokatkos, supraventrikulaarinen takykardia, kammiovärinä, sydäninfarkti ja sydänhalvaus. Ruuansulatukseen liittyviä oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli. Psyykkisiä oireita ovat sekavuus, hallusinaatiot, ahdistus ja hermostuneisuus. Aineenvaihdunnallisia oireita ovat hyponatremia, hypokalemia, hypokalsemia, metabolinen tai respiratorinen asidoosi, hyperglykemia ja kuume. Muita oireita ovat kouristuskohtaukset, päänsärky, aivoturvotus, kooma, lihasheikkous, lihasjännitys, rabdomyolyysi, hyperventilaatio, hengityskatko ja tinnitus.[2]

Hoito

Yliannostuksen hoito on oireiden mukaista. Noin gramman kerta-annoksen nielemisen aiheuttamat oireet voivat vaatia pelkkää valvontaa ja korkeintaan sopivan bentsodiatsepiinin antamista rauhattomuuteen. Aktiivihiilen antaminen varhaisvaiheessa (enintään 1–2 tunnin jälkeen yliannostuksen ottamisesta) estää tehokkaasti kofeiinin imeytymistä ruuansulatuselimistöstä. Vatsahuuhtelu voi olla tarpeen hyvin suurissa yliannostuksissa. Hemodialyysi poistaa kofeiinia tehokkaasti verestä ja Intralipid-infuusioliuos estää jo imeytyneen kofeiinin vaikutuksia kehossa. Merkittävän alhaisen verenpaineen hoito vaatii nesteinfuusiota, jonka ohella infuusioon tulee tarvittaessa lisätä sopivia suoloja mahdollisesti ilmenneiden elektrolyyttihäiriöiden, kuten hypokalemian, hoitoon. Joskus verisuonia supistavia aineita, kuten epinefriiniä tai fenyyliefriiniä, tulee käyttää verenpaineen kohottamiseen. Supraventikulaarista takykardiaa voidaan hoitaa kalsiumakanavan salpaajilla, kuten diltiatseemilla tai verapamiililla. Kammiotakykardiaa voidaan hoitaa esimerkiksi amiodaronilla, lidokaiinilla tai prokainamidilla.[2]

Pitkäaikaiskäytön terveysvaikutukset

EFSA:n vuoden 2015 arvion mukaan aikuisilla suun kautta käytetyt 400 milligramman vuorokausittaiset (mg/vrk) annokset kofeiinia eivät lisää tai vähennä sydän- ja verisuonitautien, syöpien, luuston sairauksien tai miesten hedelmättömyyden ilmenemisen todennäköisyyttä. EFSA pitää 200 mg nieltyjä kerta-annoksia kofeiinia turvallisina aikuisille, eivätkä ne esimerkiksi aiheuta nestehukkaa tai elektrolyyttihäiriöitä. EFSA pitää lapsille ja nuorille turvallisena enintään 5.7 mg/kg vuorokausittaisia kofeiiniannoksia (milligrammaa per kehonpainokilogramma).[3] Kahvin ja muiden yleensä kuumana juotujen kofeiinipitoisten juomien kohdalla huomionarvoista on se, että kansainvälinen syöväntutkimuskeskus IARC pitää vuoden 2016 arviossaan kaikkien nesteiden nielemistä yli 65 °C lämpöisinä "todennäköisesti syöpää aiheuttavana" (luokka 2A IARC:n luokituksessa). Viileämpiä nesteitä IARC ei pidä syöpävaarallisina. Itse kahvin tai mateen juomisen syöpävaarallisuutta IARC ei ole arvioinut (luokka 3).[32]

Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että aikuisilla yli 400 mg/vrk kofeiiniannokset voivat aiheuttaa univaikeuksia, masennusta, ahdistusta, lisätä kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin ja miesten kohdalla heikentää siemennesteen hedelmöittämiskykyä. Toisaalta analyysissä todetaan, että 400 mg/vrk raja voi olla masennuksen kannalta liian matala, sillä kofeiini voi vastavuoroisesti kohentaa mielialaa, eivätkä 1200 mg/vrk annoksetkaan ole lisänneet masennusriskiä kaikissa tutkimuksissa. 400 mg/vrk raja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden kannalta voi myös olla liian matala, sillä joissain tutkimuksissa edes 1050 mg/vrk eivät lisänneet kuolleisuutta. Kofeiini lisää kalsiumin poistumista kehosta, muttei ole varmaa, että onko yli 400 mg/vrk kofeiiniannoksilla vaikutusta esimerkiksi osteoporoosiriskiin. Kuitenkin yli 400 mg/vrk kofeiiniannokset yhdistettynä alhaiseen kalsiumin saantiin (esimerkiksi alle 700 mg/vrk kalsiumia) voivat lisätä luunmurtumariskiä. Kofeiini ei vaikuta merkittävästi veren lipoproteiiniarvoihin, mutta yli 400 mg/vrk annosten kohdalla vaikutusta lipoproteiineihin ei ole tutkittu kovin laajalti.[6][33]

2016 julkaistussa meta-analyysissä ei-alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavilla kofeiinin säännöllisen käytön ei havaittu ehkäisevän maksan arpeutumista, mutta kahvin käytön havaittiin.[34] 2014 julkaistussa meta-analyysissä tavallisen ja kofeiinittoman kahvin havaittiin suojaavan tyypin 2 diabetekselta, joten kahvin vaikutus diabetekseen voi liittyä muihin sen ainesosiin kuin kofeiiniin.[35]

Rytmihäiriöt

Kofeiinin käyttö ainakaan alle 300 mg/vrk annoksin ei lisää eteisvärinän tai kammiovärinän uusiutumisriskiä. Se voi päinvastoin ehkäistä tiettyjen rytmihäiriöiden uusiutumista. Kofeiinia ei silti kannata käyttää, jos se vaikuttaa toistuvasti laukaisevan rytmihäiriön. Hyvin isoin annoksin kofeiini voi edistää rytmihäiriön ilmenemistä.[36]

Parkinsonin tauti ja dementiat

Kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien säännöllisen käytön on havaittu vähentävän sairastumisriskiä Parkinsonin tautiin terveillä ihmisillä useissa meta-analyyseissä. Yleensä riskin alenema on sitä isompi, mitä isompia kofeiiniannoksia käyttää vuorokausittain.[7][8][9] Kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien on myös havaittu hidastavan Parkinsonin taudin pahenemista sitä sairastavilla ainakin yhdessä meta-analyysissä.[7]

Kofeiinin vaikutusta Alzheimerin tautiin tai muihin dementioihin ei tiedetä. Joissain meta-analyyseissä kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien säännöllisen käytön on havaittu vähentävän riskiä sairastua eri dementioihin, kuten Alzheimerin tautiin,[37][38] mutta toisissa meta-analyyseissä vaikutusta ei ole havaittu. Ainakaan riskin ei ole havaittu kasvaneen käytön myötä.[39][40] Ainakin kahvin käytön ja Alzheimerin taudin välillä havaitut ehkäisevät vaikutukset johtuvat ilmeisesti suorasta syy-seuraussuhteesta, sillä mendelistisissä satunnaistamistutkimuksissa kahvin käyttöä lisäävien geenien ei ole havaittu vähentävän Alzheimerin tautiriskiä, vaan pikemminkin lisäävän sitä.[39]

Käyttö raskauden tai imetyksen aikana

EFSA:n vuoden 2015 arvion mukaan aikuisilla naisilla 200 milligramman (mg) tai pienempien kofeiiniannosten käyttö vuorokausittain (mg/vrk) ei ole vaarallista raskauden tai imetyksen aikana sikiölle tai imetettävälle lapselle.[3]

Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissä yli 300 mg/vrk kofeiiniannosten käytön raskauden aikana on havaittu lisäävän merkittävästi keskenmenon, kohtukuoleman, ennenaikaisen synnytyksen ja alhaisen syntymäpainon riskiä. Yhdessä analyysiin sisällytetyssä tutkimuksessa syntymäpainon havaittiin olevan alhaisempi jo 25–300 mg/vrk annoksin, muttei merkittävällä tavalla.[6]

Riippuvuus

Erään tutkimuksen mukaan kofeiinia säännöllisesti käyttävistä yhdysvaltalaisista noin 8%:lla ilmenee DSM-5:ssä ehdotetun määritelmän mukainen kofeiiniriippuvuus, joka ilmenee esimerkiksi vieroitusoireina, tarkoitettua isompien annosten käyttönä, kyvyttömyytenä vähentää kofeiinin käyttöä huolimatta tiedostetuista haittavaikutuksista.[41]

Vieroitusoireet eivät ilmene yksittäisen käytön seurauksena. Niitä voi alkaa ilmetä esimerkiksi käytettäessä 300 milligrammaa kofeiinia joka päivä vähintään kolmen päivän ajan. Säännöllisesti kofeiinia käyttäneellä vieroitusoireet alkavat usein 12–24 tunnissa ja ovat voimakkaimmat 20–51 tunnin kuluttua käytön lopettamisesta lukien. Oireet voivat kestää 2–9 päivää ja niihin lukeutuvat useimmin päänsärky, väsymys, masennus, tyytymättömyys, keskittymisvaikeudet tai ärtymys. Oireet katoavat usein nopeasti jos kofeiinia käytetään uudelleen.[3]

Kulutus

Pääosa ihmisten kuluttamasta kofeiinista on ruuissa luontaisesti esiintyvää kofeiinia, eikä synteettistä kofeiinia. Maailmassa kulutettiin vuosina 2009–2015 kasviperäistä kofeiinia 300 000 tonnia per vuosi puhtaana kofeiinina ilmaistuna. Tästä pääosa oli kahvissa ja teessä olevaa kofeiinia. Arvio pohjautuu tuolloin tuotettujen kofeiinipitoisten kasvien määrään ja niiden keskimääräisiin luontaisiin kofeiinipitoisuuksiin.[10]

EFSA:n vuoden 2015 katsauksen mukaan EU-maissa aikuisilla kahvi on keskimäärin yleisin kofeiinin lähde ja toiseksi yleisin on tee. Suklaa on yleisin lähde alle 10-vuotiailla. Suomessa yli 18-vuotiailla keskimäärin yli 90% vuorokausittain saadusta kofeiinista on peräisin kahvista.[10]

Euromonitor -yrityksen vuoden 2013 markkinatutkimuksen mukaan kahvia kulutetaan maailmassa väkilukuun suhteutettuna eniten Suomessa. Kulutus Suomessa on 9.6 kilogrammaa jauhettua kahvia vuodessa per henkilö (kg/v/hlö). Toiseksi eniten kulutetaan Norjassa (7.2 kg/v/hlö), sitten Alankomaissa (6.7 kg/v/hlö), sitten Sloveniassa (6.1 kg/v/hlö) ja sitten Itävallassa (5.5 kg/v/hlö).[42]

International Coffee Organization -järjestön (ICO) mukaan vuosina 2018–2019 maailmassa tuotettiin noin 10 miljoonaa tonnia (Mt) kahvia. Suurimmat tuottajat olivat Brazilia, Vietnam ja Kolumbia, joissa tuotto oli vastaavasti 3.8, 1.9 ja 0.8 Mt.[43] ICO:n mukaan vuonna 2017 kahvia kulutettiin 2.5 Mt EU:ssa, 1.6 Mt USA:ssa, 0.5 Mt Japanissa ja 0.3 Mt Venäjällä.[44]

Biokemia

Vaikutusmekanismi

Ihmisillä aivoihin kertyy sitä enemmän adenosiinia, mitä pidempään valvoo. Adenosiini sitoutuu aktivoivana aineena eli agonistina muun muassa A1- ja A2A-adenosiinireseptoreihin. Tämä aiheuttaa valvomisen pitkittyessä yhä voimakkaampaa uneliaisuutta lisäämällä A1- ja A2A-reseptoriaktivaation kautta muun muassa oreksiinien ja histamiinin vapautumista aivoissa. Kofeiini taas sitoutuu näihin reseptoreihin kilpailevana antagonistina eli adenosiinilta sitoutumispaikkoja vievänä, mutta reseptoreita aktivoimattomana aineena. Kofeiini siis estää adenosiinin unettavia vaikutuksia.[4]

Kofeiini ei tiettävästi vapauta dopamiinia,[45] mutta tehostaa aivoissa synapsirakoihin jo vapautuneen dopamiinin riippuvuutta, kiihtymystä ja liikkumistarvetta aiheuttavaa vaikutusta adenosiini- ja dopamiinireseptorien yhdistelmien eli heteromeerien kautta allosteerisesti.[5] Kofeiinin A2A-reseptoriantagonismi on dopamiinivaikutuksissa keskeisintä.[45]

Lisämunuaisytimissä kofeiini vapauttaa A1-reseptoriantagonistina katekoliamiineita. Näiden adrenergisilla vaikutuksilla voi olla jonkin verran merkitystä kofeiinin toiminnassa eritoten suurten kofeiiniannosten kohdalla.[2] Munuaisissa kofeiini lisää A1-reseptoriantagonistina muun muassa natriumin, kaliumin, kalsiumin ja veden poistoa virtsaan, mutta tarkkoja ionipumppuja, joihin kofeiini vaikuttaa munuaisissa, ei tunneta. Veden poistumisesta johtuu kofeiinin diureettivaikutus.[46]

Reseptori- ja entsyymisitoutuminen

Ihmisillä on neljä adenosiinireseptorityyppiä: A1-, A2A-, A2B- ja A3-reseptorit, joille kofeiinin dissosiaatiovakiot (KD) ovat vastaavasti 12, 2.4, 13 ja 80 mikromoolia kofeiinia per litra (µM). Sitoutuminen on siis vahvinta A2A-reseptoriin ja heikointa A3-reseptoriin.[47] Kofeiinin vaikutukset johtuvat sen A1- ja A2A-reseptorien antagonismista. Kofeiini on A2B-adenosiinireseptorin antagonisti, muttei tällä ole kofeiinin toiminnan kannalta isoa merkitystä, sillä tätä reseptoria ei ole niissä elimissä (esimerkiksi keskushermostossa ja sydämessä), joihin kofeiinin vaikutukset kohdistuvat havaittavimmin.[2]

Adenosiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä. Ne vaikuttavat adenylaattisyklaasien cAMP:n tuottoon soluissa. A1-reseptorin aktivaatio estää tätä tuottoa, eli se on Gi, ja A2A-reseptorin aktivaatio lisää, eli se on Gs. Koska kofeiini on antagonisti, sen vaikutus on näissä reseptoreissa päinvastainen. Reseptorien vaikutukset välittyvät cAMP:n kautta moniin eri proteiineihin adenosiinireseptoreita sisältävissä soluissa. Kofeiinin A1-reseptorien antagonismi on keskeistä käytettäessä kofeiinia ilman kofeiinitoleranssia, mutta toleranssin kasvaessa tämän reseptorin vaikutus heikkenee merkittävästi. Kofeiinin A2A-reseptoriantagonismi taas ei juuri heikkene jatkuvassa kofeiinin käytössä, joten kofeiinin A2A-reseptoriantagonismi on tärkeämpää kofeiinia usein käyttävillä.[47]

Kofeiini on myös tiettyjen cAMP:tä hajottavien fosfodiesteraasien estäjä, mutta tällä ei ole merkitystä kuin enintään vaarallisessa kofeiiniyliannostuksessa, sillä ihmisissä sen IC50 näille fosfodiesteraaseille on 500–1000 µM.[2]

Allosteeriset vaikutukset

Suoran cAMP-vaikutuksen lisäksi adenosiinireseptorit voivat vaikuttaa allosteerisesti. A2A-reseptorien (A2AR) parit eli homodimeerit ilmenevät ihmisten aivojuoviossa D2-dopamiinireseptorien (D2R) parien kanssa neljän reseptorin ryhminä eli heterotetrameereinä. Näissä yhdistelmissä adeniini sitoutuu vain yhteen A2AR:ään, sillä sen pitoisuudet ovat normaalisti alhaiset. Adenosiini heikentää sitten negatiivisena allosteerisena säätelijänä (NAM) dopamiinin D2R-välitteistä vaikutusta. Kofeiini on myös NAM, mutta D2R:n sijaan se heikentää ilmeisesti A2AR-parissa toisen A2AR:n vaikutusta, kumoten siis adenosiinin vaikutusta. Isoissa kofeiinipitoisuuksissa kofeiinit sitovat todennäköisemmin molemmat tetrameerin A2AR:t estäen tällöin D2R:n toimintaa adenosiinin tapaan. Tästä saattavat johtua suurten kofeiiniannosten liikkumista vähentävät vaikutukset, jolloin kofeiini toimisi myös samoin kuin Parkinsonin taudin pakkoliikkeitä vähentävä istradefylliini.[5]

Ihmisissä on myös A1R-parien ja D1-dopamiinireseptoriparien tetrameerejä selkäytimen liikehermosoluissa, joiden kautta kofeiini tiettävästi edistää edellä kuvatulla allosteerisella tavalla dopamiinivälitteistä liikettä alhaisissa kofeiinipitoisuuksissa.[5]

Metabolia

Ihmisissä nielty kofeiini imeytyy suolistosta lähes täysin ja ilman merkittävää ensikierron metaboliaa. Se saavuttaa maksimipitoisuuden veriplasmassa 30–120 minuutissa annoksen nielemisestä ja läpäisee helposti veri-aivoesteen.[2] Kofeiinin puoliintumisaika aikuisissa on usein 4 tuntia, mutta se vaihtelee 2–8 tunnin välillä. Raskauden aikana tämä pitenee ja voi olla 6–16 tuntia.[3]

Kofeiini hajoaa vakionopeudella, eli sen aineenvaihdunta on lineaarista. Vain noin yli 500 mg annoksin sen entsyymien käsittelykyky voi ylittyä, eikä aineenvaihdunta ole lineaarista. Ihmisissä noin 95% niellystä kofeiinista hajoaa maksassa CYP1A2:n kautta. 70–80% annoksesta muuntuu CYP1A2:lla ensin paraksantiiniksi,[3] noin 11% teobromiiniksi ja noin 5% teofylliiniksi. Kaikki kolme ovat farmakologisesti aktiivisia.[2] Teofylliiniä voi muodostua kofeiinista vähän myös CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP3A4-välitteisesti. Teobromiini tai teofylliini voi muuntua CYP1A2:lla vastaavasti 7-metyyliksantiiniksi tai 1-metyyliksantiiniksi. 1-Metyyliksantiini voi hajota ksantiinioksidaasilla 1-metyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi hajota CYP1A2:lla tai CYP2A6:lla 1,7-dimetyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi hajota CYP1A2-välitteisen hajoamisen jälkeen vaihtoehtoisesti N-asetyylitransferaasilla 5-asetyyli-6-formyyliamino-3-metyyliurasiiliksi (AFMU). Pieni osa kofeiinista voi myös hajota CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2E1-välitteisesti 1,3,7-trimetyylivirtsahapoksi.[2]

Edeltävät ovat keskeisimpiä aineenvaihduntatuotteita. Oikeasti tuotteita on ihmisissä yli 25 erilaista. Alle 5% kofeiiniannoksesta poistuu kehosta hajoamatta. Pääosa poistuu virtsaan aineenvaihduntatuotteina, joista pääosa on hajonnut pidemmälle kuin paraksantiiniksi, teobromiiniksi tai teofylliiniksi. Vain 2–5% annoksesta poistuu ulosteissa.[2]

Koska CYP1A2 on tärkeä kofeiiniaineenvaihdunnassa, sen hajotustehon geneettinen vaihtelu vaikuttaa kofeiinin vaikutusten kestoon. Myös ulkoiset tekijät vaikuttavat: säännöllinen kahvin juonti tai tupakointi lisäävät CYP1A2:n tuottoa. Jokaisen kahvilitran päivittäinen juonti nopeuttaa aineenvaihduntaa noin 1.5-kertaisesti. 1–5 tupakan päivittäinen poltto nopeuttaa aineenvaihdunnan 1.2-kertaiseksi ja 20 tupakan 1.7-kertaiseksi.[3] Tämä ei johdu nikotiinista, vaan tupakan savun PAH-yhdisteiden sitoutumisesta aryylihiilivetyreseptoriin, jonka aktivaatio lisää CYP1A2:n tuottoa.[48]

Biosynteesi

Kofeiinin ja teobromiinin biosynteesi.

Kofeiinia tuottavat kasvit tuottavat puriineista ksantosiinia, josta muodostuu kofeiinia tiettyjen transferaasien suorittamissa metyylin siirtoreaktioissa. Metyyli on peräisin kofaktorina toimivalta S-adenosyylimetioniinilta. 7-Metyyliksantosiinisyntaasi (EC-numero 2.1.1.158) metyloi ksantosiinista 7-metyyliksantosiinin, josta hydrolysoituu 7-metyyliksantosiinisyntaasin nukleosidaasitoiminnon ansiosta pois riboosi ja muodostuu 7-metyyliksantiini. Kofeiinisyntaasi (EC 2.1.1.160) tai teobromiinisyntaasi (EC 2.1.1.159) metyloi 7-metyyliksantiinin teobromiiniksi eli 3,7-dimetyyliksantiiniksi. Kofeiinisyntaasi metyloi tämän kofeiiniksi eli 1,3,7-trimetyyliksantiiniksi. Hieman 7-metyyliksantiinia voi vaihtoehtoisesti metyloitua paraksantiiniksi eli 1,7-dimetyyliksantiiniksi ja sitten kofeiiniksi, mutta tätä reittiä pitkin ei muodostu paljonkaan kofeiinia. Kasveissa on joko kofeiini- tai teobromiinisyntaasi. Teobromiinisyntaasi ei tuota tehokkaasti kofeiinia, joten sitä sisältävissä kasveissa, kuten kaakaopuussa, muodostuu lähinnä teobromiinia.[49]

Historia

Friedrich F. Runge.

Ihmiset ovat käyttäneet kofeiinia sisältäviä kasveja piristeinä jo tuhansien vuosien ajan. Varhaisimmat todisteet esimerkiksi teen juonnista ovat nykyisen Kiinan alueelta noin vuodelta 2100 ennen ajanlaskun alkua.[2] Kofeiinin eristi ensimmäisenä saksalaiskemisti Friedrich Ferdinand Runge (elänyt vuosina 1795–1865) vuonna 1819 Jenan yliopistossa raaoista kahvipavuista Johann Wolfgang von Goethen toiveesta. Runge kutsui eristämäänsä ainetta nimellä "coffein" ja "kaffebase".[50][51]

Rungen työstä tietämättä Pierre-Jean Robiquet (1780–1840), joka tunnetaan muun muassa kodeiinin eristämisestä, eristi kofeiinin vuonna 1821. Joseph Bienaimé Caventou (1795–1877) yhdessä Joseph Pelletierin (1788–1842) kanssa ilmoittivat 1826 eristäneensä kofeiinin itsenäisesti likimain samaan aikaan kuin Robiquet.[51] 1826 T. Martius eristi "guaraniinin" guaranan siemenistä. 1827 V. Oudry eristi "teiinin" teen lehdistä. 1836 B. Trommsdorff eristi uudeksi luulemansa aineen mateen lehdistä. 1838 C. J. Mulder ja C. Jobst osoittivat teiinin, 1840 Martius, Berthemot ja Dechastelus osoittivat guaraniinin, ja 1843 J. Stenhouse osoitti Trommsdorffin aineen olevan samoja aineita kuin kofeiini. 1865 W. F. Daniell eristi kofeiinin kolapähkinöistä. 1882 E. Schmidt eristi sen kaakaopuun pavuista.[10][52]

Christoph H. Pfaff

Vuonna 1832 Christoph Heinrich Pfaff (1773–1852) ja Justus von Liebig selvittivät kofeiinin oikean empiirisen kaavan.[53][10][54] 1875 Ludwig Medicus (1847–1915) päätteli teoreettisesti kofeiinin ja usean muun puriinin oikeat rakennekaavat virtsahappoon pohjautuvien kokeiden avulla osana tohtoriksi valmistumistaan.[55][51]

Ludwig Medicus.

Hermann Emil Fischer epäili Medicuksen esittämän rakenteen todenmukaisuutta, joten hän aloitti kofeiinia ja muita puriineita koskevat tutkimuksensa vuonna 1881.[56][57] Fischer ja L. Ach syntetisoivat kofeiinin jo 1895, mutta he esittivät sen rakenteen väärin.[58][51] Medicuksen esittämä rakenne osoittautui lopulta oikeaksi Fischerin vuonna 1897 suorittamissa kokeissa.[59][51]

Myynnin säätely

Kofeiinia sisältävän kahvin tai muiden kofeiinipitoisten valmisteiden (kolajuomat, tee) myyntiä ei ole rajoitettu Suomessa. Kofeiinitabletteja myydään apteekissa myös ilman reseptiä. Jotkin elintarvikemyymälät ovat 2000-luvulla alkaneet rajoittaa energiajuomien myyntiä alle 15-vuotiaille.

Suomessa elintarviketietoasetuksen mukaan juomaan, joka sisältää mistä tahansa lähteestä peräisin olevaa kofeiinia yli 150 mg/l, on tehtävä merkinnät "korkea kofeiinipitoisuus (...mg/100 ml)", "ei suositella lapsille, eikä raskaana oleville tai imettäville" ja suurin vuorokautinen käyttömäärä tarkasti ilmaistuna, kuten "Korkeintaan kaksi tölkillistä päivässä". Merkintöjä ei vaadita sellaisiin kahvi- tai teepohjaisiin juomiin eikä kahvi- tai teeuutteesta valmistettuihin juomiin, joiden nimessä on sana "kahvi" tai "tee".[60]

Lähteet

  • B Caballero et al: Encyclopedia of food and health. Elsevier Science, 2016. ISBN 9780123849533.

Viitteet

  1. ↑ a b EV Agafonova, YV Moshchenskii, ML Tkachenko: Determining the main thermodynamic parameters of caffeine melting by means of DSC. Russian Journal of Physical Chemistry A, 2012, 86. vsk, nro 6, s. 1035–1037. doi:10.1134/S0036024412060027. ISSN 1531-863X. Artikkelin verkkoversio.
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q C Willson: The clinical toxicology of caffeine: a review and case study. Toxicology Reports, 2018, 5. vsk, s. 1140–1152. PubMed:30505695. doi:10.1016/j.toxrep.2018.11.002. ISSN 2214-7500. Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Scientific opinion on the safety of caffeine. EFSA Journal, 2015, 13. vsk, nro 5. doi:10.2903/j.efsa.2015.4102. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ a b CJ Watson, HA Baghdoyan, R Lydic: Neuropharmacology of sleep and wakefulness. Sleep medicine clinics, 2010, 5. vsk, nro 4, s. 513–528. PubMed:21278831. doi:10.1016/j.jsmc.2010.08.003. ISSN 1556-407X. Artikkelin verkkoversio.
  5. ↑ a b c d S Ferré et al: New developments on the adenosine mechanisms of the central effects of caffeine and their implications for neuropsychiatric disorders. Journal of Caffeine and Adenosine Research, 2018, 8. vsk, nro 4, s. 121–130. PubMed:30596206. doi:10.1089/caff.2018.0017. ISSN 2573-3397. Artikkelin verkkoversio.
  6. ↑ a b c d D Wikoff et al: Systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children. Food and Chemical Toxicology, 2017, 109. vsk, nro Pt 1, s. 585–648. PubMed:28438661. doi:10.1016/j.fct.2017.04.002. ISSN 1873-6351. Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ a b c CT Hong, L Chan, C Bai: The effect of caffeine on the risk and progression of Parkinson’s disease: a meta-analysis. Nutrients, 2020, 12. vsk, nro 6. PubMed:32580456. doi:10.3390/nu12061860. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  8. ↑ a b H Qi, S Li: Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson's disease. Geriatrics & Gerontology International, 2014, 14. vsk, nro 2, s. 430–439. PubMed:23879665. doi:10.1111/ggi.12123. ISSN 1447-0594. Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ a b J Costa et al: Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Journal of Alzheimer's disease, 2010, 20. vsk, nro Suppl 1, s. S221–238. PubMed:20182023. doi:10.3233/JAD-2010-091525. ISSN 1875-8908. Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ a b c d e f g h i j k l m n Caballero, Caffeine: characterization and properties, s. 556-572
  11. ↑ a b c AC Moffat et al: Clarke's analysis of drugs and poisons: in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, s. 1028–1029. 4. painos. Pharmaceutical Press, 2011. ISBN 9780853697114.
  12. ↑ The Merck index, s. 240. 12. painos. Merck, 1996. ISBN 9780911910124.
  13. ↑ a b HH Lenz: ”Purine derivatives”, Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry, s. 541–546. Wiley‐VCH, 2000. ISBN 9783527306732. doi:10.1002/14356007.a22_383.
  14. ↑ Caballero, Coffee: decaffeination, s. 232-236
  15. ↑ Peyona, INN-caffeine citrate ec.europa.eu. Viitattu 18.12.2020.
  16. ↑ CJ Derry, S Derry, RA Moore: Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, 12. vsk. PubMed:25502052. doi:10.1002/14651858.CD009281.pub3. ISSN 1469-493X. Artikkelin verkkoversio.
  17. ↑ M Aguilar-Navarro et al: Urine caffeine concentration in doping control samples from 2004 to 2015. Nutrients, 2019, 11. vsk, nro 2. PubMed:30699902. doi:10.3390/nu11020286. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ Marissa Payne: Caffeine could be headed to World Anti-Doping Agency’s prohibited substance list thestar.com. 8.3.2017. Viitattu 24.12.2020.
  19. ↑ JM Chin et al: Caffeine content of brewed teas. Journal of Analytical Toxicology, 2008, 32. vsk, nro 8, s. 702–704. PubMed:19007524. doi:10.1093/jat/32.8.702. ISSN 0146-4760. Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ a b H Ashihara, M Kato, A Crozier: Distribution, biosynthesis and catabolism of methylxanthines in plants. Handbook of Experimental Pharmacology, 2011, 200. vsk, s. 11–31. PubMed:20859792. doi:10.1007/978-3-642-13443-2_2. ISSN 0171-2004. Artikkelin verkkoversio.
  21. ↑ R Gan et al: Health benefits of bioactive compounds from the genus Ilex, a source of traditional caffeinated beverages. Nutrients, 2018, 10. vsk, nro 11. PubMed:30400635. doi:10.3390/nu10111682. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  22. ↑ a b c d e C Wang et al: Isolation of eugenyl β-primeveroside from Camellia sasanqua and its anticancer activity in PC3 prostate cancer cells. Journal of Food and Drug Analysis, 2016, 24. vsk, nro 1, s. 105–111. PubMed:28911392. doi:10.1016/j.jfda.2015.06.005. ISSN 1021-9498. Artikkelin verkkoversio.
  23. ↑ a b RM Alonso-Salces et al: Botanical and geographical characterization of green coffee (Coffea arabica and Coffea canephora): chemometric evaluation of phenolic and methylxanthine contents. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, nro 10, s. 4224–4235. doi:10.1021/jf8037117. ISSN 0021-8561. Artikkelin verkkoversio.
  24. ↑ P Mazzafera, A Carvalho: Breeding for low seed caffeine content of coffee (Coffea L.) by interspecific hybridization. Euphytica, 1991, nro 1, s. 55–60. doi:10.1007/BF00025361. ISSN 1573-5060. Artikkelin verkkoversio.
  25. ↑ a b c N Niemenak et al: Purine alkaloids and phenolic compounds in three Cola species and Garcinia kola grown in Cameroon. South African Journal of Botany, 2008, 74. vsk, nro 4, s. 629–638. doi:10.1016/j.sajb.2008.03.003. Artikkelin verkkoversio.
  26. ↑ G Wise, DE Santander: Comparative composition analysis of the dried leaves of Ilex guayusa (loes.). Journal of Food and Nutrition Research, 2018, 6. vsk, nro 10, s. 638–644. doi:10.12691/jfnr-6-10-4. ISSN 2333-1119. Artikkelin verkkoversio.
  27. ↑ LS Bittencourt et al: Guarana (Paullinia cupana Mart.) prevents β‐amyloid aggregation, generation of advanced glycation‐end products (AGEs), and acrolein‐induced cytotoxicity on human neuronal‐like cells. Phytotherapy Research, 2014, 28. vsk, nro 11, s. 1615–1624. PubMed:24840232. doi:10.1002/ptr.5173. Artikkelin verkkoversio.
  28. ↑ SE Meredith et al: Caffeine use disorder: a comprehensive review and research agenda. Journal of Caffeine Research, 2013-9, 3. vsk, nro 3, s. 114–130. PubMed:24761279. doi:10.1089/jcr.2013.0016. ISSN 2156-5783. Artikkelin verkkoversio.
  29. ↑ US teen died after drinking caffeine too quickly, coroner says BBC News. 16.5.2017. Viitattu 22.12.2020.
  30. ↑ RH Adamson: The acute lethal dose 50 (LD50) of caffeine in albino rats. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2016, 80. vsk, s. 274–276. doi:10.1016/j.yrtph.2016.07.011. Artikkelin verkkoversio.
  31. ↑ JM Peters: Factors affecting caffeine toxicity: a review of the literature. The Journal of Clinical Pharmacology and The Journal of New Drugs, 1967, 3. vsk, s. 131–141. doi:10.1002/j.1552-4604.1967.tb00034.x. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.
  32. ↑ D Loomis et al: Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages. The Lancet. Oncology, 2016, 17. vsk, nro 7, s. 877–878. PubMed:27318851. doi:10.1016/S1470-2045(16)30239-X. ISSN 1474-5488. Artikkelin verkkoversio.
  33. ↑ C Doepker et al: Key findings and implications of a recent systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children. Nutrients, 2018, 10. vsk, nro 10. PubMed:30340340. doi:10.3390/nu10101536. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  34. ↑ H Shen et al: Association between caffeine consumption and nonalcoholic fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2016, 9. vsk, nro 1, s. 113–120. PubMed:26770272. doi:10.1177/1756283X15593700. ISSN 1756-283X. Artikkelin verkkoversio.
  35. ↑ Ming Ding, Shilpa N. Bhupathiraju, Mu Chen, Rob M. van Dam, Frank B. Hu: Caffeinated and Decaffeinated Coffee Consumption and Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-analysis. Diabetes Care, 1.2.2014, nro 2, s. 569–586. PubMed:24459154. doi:10.2337/dc13-1203. ISSN 0149-5992. Artikkelin verkkoversio. en
  36. ↑ A Voskoboinik, JM Kalman, PM Kistler: Caffeine and arrhythmias: time to grind the data. JACC: Clinical electrophysiology, 2018, 4. vsk, nro 4, s. 425–432. PubMed:30067480. doi:10.1016/j.jacep.2018.01.012. ISSN 2405-5018. Artikkelin verkkoversio.
  37. ↑ Q Liu et al: Habitual coffee consumption and risk of cognitive decline/dementia: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nutrition, 2016, 32. vsk, nro 6, s. 628–636. PubMed:26944757. doi:10.1016/j.nut.2015.11.015. ISSN 1873-1244. Artikkelin verkkoversio.
  38. ↑ F Panza et al: Coffee, tea, and caffeine consumption and prevention of late-life cognitive decline and dementia: a systematic review. The Journal of Nutrition, Health & Aging, 2015, nro 3, s. 313–328. PubMed:25732217. doi:10.1007/s12603-014-0563-8. ISSN 1760-4788. Artikkelin verkkoversio.
  39. ↑ a b SC Larsson, N Orsini: Coffee consumption and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a dose-response meta-analysis of prospective studies. Nutrients, 2018, 10. vsk, nro 10. PubMed:30322179. doi:10.3390/nu10101501. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  40. ↑ Y Kim, SM Kwak, S Myung: Caffeine intake from coffee or tea and cognitive disorders: a meta-analysis of observational studies. Neuroepidemiology, 2015, 44. vsk, nro 1, s. 51–63. PubMed:25721193. doi:10.1159/000371710. ISSN 1423-0208. Artikkelin verkkoversio.
  41. ↑ MM Sweeney et al: Prevalence and correlates of caffeine use disorder symptoms among a United States sample. Journal of Caffeine and Adenosine Research, 2020, 10. vsk, nro 1, s. 4–11. PubMed:32181442. doi:10.1089/caff.2019.0020. ISSN 2573-3397. Artikkelin verkkoversio.
  42. ↑ Caffeine (Coffee) Consumption By Country caffeineinformer.com. Arkistoitu 11.8.2020. Viitattu 24.12.2020.
  43. ↑ Total production by all exporting countries International Coffee Organization. Viitattu 24.12.2020.
  44. ↑ Disappearance (consumption) in selected importing countries International Coffee Organization. Viitattu 24.12.2020.
  45. ↑ a b ND Volkow et al: Caffeine increases striatal dopamine D2/D3 receptor availability in the human brain. Translational Psychiatry, 2015, 5. vsk, nro 4, s. e549. PubMed:25871974. doi:10.1038/tp.2015.46. ISSN 2158-3188. Artikkelin verkkoversio.
  46. ↑ RA Fenton et al: Caffeine-induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular NHE3. American Journal of Physiology - Renal Physiology, 2015, 308. vsk, nro 12, s. F1409–F1420. PubMed:25925253. doi:10.1152/ajprenal.00129.2015. ISSN 1931-857X. Artikkelin verkkoversio.
  47. ↑ a b RC Gupta et al: Reproductive and developmental toxicology, s. 355–364. Academic Press, 2011. ISBN 9780123820327. doi:10.1016/B978-0-12-382032-7.10027-X.
  48. ↑ J Hukkanen et al: Effect of nicotine on cytochrome P450 1A2 activity. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011, 72. vsk, nro 5, s. 836–838. PubMed:21599724. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04023.x. ISSN 0306-5251. Artikkelin verkkoversio.
  49. ↑ F Nakayama, K Mizuno, M Kato: Biosynthesis of caffeine underlying the diversity of motif B’ methyltransferase. Natural Product Communications, 2015, 10. vsk, nro 5, s. 799-801. PubMed:26058161. doi:10.1177/1934578X1501000524. ISSN 1934-578X. Artikkelin verkkoversio.
  50. ↑ FF Runge: Neueste phytochemische entdeckungen zur begründung einer wissenschaftlichen phytochemie, s. 96 & 159. G. Reimer, 1820. Teoksen verkkoversio.
  51. ↑ a b c d e P Mazzafera et al: Decaf and the steeplechase towards decaffito - the coffee from caffeine-free arabica plants. Tropical Plant Biology, 2009, 2. vsk, nro 2, s. 63–76. doi:10.1007/s12042-009-9032-7. ISSN 1935-9756. Artikkelin verkkoversio.
  52. ↑ PB Dews: ”Products of metabolism of caffeine”, Caffeine, s. 3–38. Springer Berlin Heidelberg, 1984. ISBN 9783642698231. Teoksen verkkoversio. doi:10.1007/978-3-642-69823-1_1.
  53. ↑ CH Pfaff, J Liebig: Ueber die zusammensetzung des caffeins. Annalen der Pharmacie, 1832, 1. vsk, nro 1, s. 17–20. doi:10.1002/jlac.18320010104. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  54. ↑ H Kragh, MM Bak: Christoph. H. Pfaff and the controversy over voltaic electricity. Bulletin for the History of Chemistry, 2000, 25. vsk, nro 2, s. 83–90. ISSN 1053-4385. Artikkelin verkkoversio.
  55. ↑ L Medicus: Zur constitution der harnsäuregruppe. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1875, 175. vsk, nro 1-2, s. 230–251. doi:10.1002/jlac.18751750116. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  56. ↑ E Fischer: Ueber das caffeïn. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1881, 14. vsk, nro 1, s. 637–644. doi:10.1002/cber.188101401142. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
  57. ↑ JS Fruton: Contrasts in scientific style. Emil Fischer and Franz Hofmeister: their research groups and their theory of protein structure. Proceedings of the American Philosophical Society, 1985, 129. vsk, nro 4, s. 313–370. PubMed:11621201. ISSN 0003-049X. JSTOR 986934.
  58. ↑ E Fischer, L Ach: Synthese des caffeïns. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1895, 28. vsk, nro 3, s. 3135–3143. doi:10.1002/cber.189502803156. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
  59. ↑ E Fischer: Ueber die constitution des caffeïns, xanthins, hypoxanthins und verwandter basen. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1897, 35. vsk, nro 1, s. 549–559. doi:10.1002/cber.189703001110. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
  60. ↑ Kofeiinia sisältävien elintarvikkeiden varoitus- ja käyttöohjemerkinnät ruokavirasto.fi. Viitattu 24.12.2020.

Aiheesta muualla

Commons
Commons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Kofeiini.
Psykoaktiiviset aineet farmakologisen luokituksen mukaan järjestettynä
Kaavio Selitteet


Primääriset ryhmät
  •   Stimulanttivaikutus korostuu vasempaan yläkulmaan päin mentäessä.
  •   Depressanttivaikutus korostuu oikeaan alakulmaan päin mentäessä.
  •   Hallusinogeenit ovat psykedeelisiä vasemmalla, dissosiatiivisia oikealla, huonommin vaikutuksiltaan ennakoitavissa alhaalla ja oikealla, ja voimakkaampia vaikutuksiltaan alhaalla.
  •   Antipsykoottiset ovat rauhoittavampia ja väsyttävämpiä oikealla.
Sekundaariset ryhmät
  •   Stimulanttien ja psykedeelisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä psykedeeleillä on stimuloiva vaikutus.
  •   Depressanttien ja dissosiatiivisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä dissosiatiiveillä on depressoiva vaikutus.
  •   Stimulanttien ja antipsykoottien limittyminen – Modernit ei-väsyttävät masennuslääkkeet.
  •   Depressanttien ja antipsykoottien limittyminen – Vanhemmat väsyttävät masennuslääkkeet ja anksiolyytit.
Tertiääriset ryhmät
  •   Stimulanttien, antipsykoottien ja depressanttien limittyminen – Esimerkki: nikotiinilla on molempien vaikutuksia.
  •   Stimulanttien, depressanttien ja hallusinogeenien limittyminen – Esimerkki: THC:llä on kaikkien kolmen ryhmän vaikutuksia.
  •   Stimulanttien, antipsykoottien ja hallusinogeenien limittyminen – empatogeenit eli entaktogeenit.
  •   Depressanttien, dissosiatiivisten hallusinogeenien ja antipsykoottien limittyminen.
Kvartääriryhmä
  •   Kaikkien neljän luokan limittyminen (stimulantit, depressantit, hallusinogeenit ja antipsykootit) – Kannabis sisältää sekä THC:tä että CBD:tä ja sillä on kaikkien luokkien vaikutuksia. Luokitus kallistuu hallusinogeeneihin, koska THC on kannabiksen tärkein vaikuttava aine.
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Kofeiini&oldid=19437840”